Sau khi đánh chiếm năm thành phố và bắt dân chúng làm nô lệ chỉ trong hai ngày, Alexander tiến đến Cyropolis, thành phố lớn nhất trong vùng. Nơi đây được xây dựng bởi chính Cyrus, và có tường thành kiên cố hơn hẳn các nơi khác. Phần lớn những kẻ man di trong vùng, đồng thời cũng là những chiến binh thiện chiến nhất, đều đã chạy trốn vào đây lánh nạn; chính vì thế, quân Macedonia không thể dễ dàng hạ thành ngay trong đợt tấn công đầu tiên. Do đó, Alexander đã cho đưa các cỗ máy công thành tới gần bức tường, quyết tâm san bằng nó và mở các đợt tấn công vào bất cứ vị trí nào tạo được lỗ hổng. Nhận thấy lòng sông vốn chảy xuyên qua thành phố khi nước dâng cao vào mùa mưa nay gần như cạn khô và không còn chạm tới chân tường, tạo điều kiện thuận lợi để binh lính lẻn vào thành, ông liền tập hợp các đội cận vệ, đội quân khiên, cung thủ cùng người Agrianians, rồi bí mật tiến vào thành dọc theo lòng sông. Ban đầu, chỉ một vài người đi theo ông, trong khi quân man di vẫn đang dồn sự chú ý vào các cỗ máy công thành và những kẻ đang tấn công từ phía đó. Từ bên trong, Alexander phá vỡ các cánh cổng đối diện với vị trí này, mở đường cho phần còn lại của quân đội tiến vào một cách dễ dàng.

Dù nhận ra thành phố đã rơi vào tay kẻ địch, đám người man di vẫn không chịu khuất phục mà quay lại tấn công dữ dội vào Alexander cùng binh sĩ của ông. Trong cuộc giao tranh này, chính Alexander đã bị một hòn đá ném trúng đầu và cổ, trong khi Craterus bị thương bởi một mũi tên, cùng nhiều sĩ quan khác cũng chịu chung số phận. Tuy vậy, họ vẫn đánh bật được quân man di ra khỏi khu vực chợ. Trong khi đó, nhóm quân tấn công tường thành đã chiếm được nó vì nơi đây không còn người bảo vệ. Trong lần đánh chiếm thành phố này, khoảng 8.000 quân địch đã bị tiêu diệt. Những kẻ còn lại chạy vào cố thủ trong thành trì; bởi lẽ có tổng cộng 15.000 chiến binh đã tập hợp trong thành phố. Alexander cho quân bao vây bọn chúng trong một ngày, và đến khi cạn kiệt nước uống, chúng đành phải đầu hàng. Thành phố thứ bảy bị ông chiếm ngay trong đợt tấn công đầu tiên. Ptolemy cho rằng những người ở đó đã đầu hàng; nhưng Aristobulus lại khẳng định thành phố này cũng bị đánh chiếm bằng vũ lực, và rằng Alexander đã giết tất cả những kẻ bị bắt tại đó. Ptolemy cũng chép rằng ông đã chia số tù binh này vào quân đội và ra lệnh giam giữ họ trong xiềng xích cho đến khi ông rời khỏi đất nước, để không kẻ nào trong số những kẻ tham gia nổi loạn có thể ở lại phía sau.

Trong khi đó, một đạo quân người Scythia ở châu Á đã đến bờ sông Tanais, bởi đa số bọn họ nghe tin rằng một số kẻ man di ở bờ bên kia sông đã nổi dậy chống lại Alexander. Họ có ý định tấn công quân Macedonia nếu thấy có bất kỳ phong trào cách mạng đáng kể nào xảy ra. Tin tức cũng truyền đến rằng Spitamenes đang bao vây toán quân được để lại trong thành trì Maracanda. Chống lại kẻ này, Alexander đã cử Andromachus, Menedemus và Caranus cùng 60 kỵ binh Companion, 800 kỵ binh đánh thuê dưới quyền chỉ huy của Caranus, và 1.500 bộ binh đánh thuê. Ông đặt Pharnuches làm người phiên dịch chỉ huy toán quân này; dù xuất thân là người Lycia, Pharnuches rất thông thạo ngôn ngữ của người man di tại đây, và tỏ ra là người khôn khéo trong việc đối phó với họ.