Hôm sau, nhà vua phái sứ giả đến Ancyra tại vùng Galatia. Tại đó, ông tiếp kiến phái đoàn từ người Paphlagonians đến, họ ngỏ ý muốn thần phục và kết đồng minh với ông, nhưng lại thỉnh cầu ông đừng đem quân xâm lược đất đai của họ. Vì thế, ông ra lệnh cho họ phải phục tùng quyền cai trị của Calas, tổng trấn xứ Phrygia. Sau đó, ông hành quân vào Cappadocia, chinh phục toàn bộ phần lãnh thổ nằm ở phía này của con sông Halys, và phần lớn vùng đất nằm bên kia sông. Sau khi bổ nhiệm Sabictas làm tổng trấn Cappadocia, Alexander tiến quân đến Cổng Cilicia. Khi tới nơi gọi là Trại của Cyrus, người từng đi cùng Xenophon, và thấy Cổng đã bị các đội quân canh phòng nghiêm ngặt chiếm giữ, ông để Parmenio ở lại đó cùng các đơn vị bộ binh được vũ trang hạng nặng. Vào khoảng canh một, ông dẫn theo đội cận vệ cầm khiên, toán cung thủ và quân Agrianians, tiến quân trong đêm đến Cổng nhằm bất ngờ đánh úp quân canh giữ. Tuy nhiên, hành động của ông không qua mắt được quân địch; dù vậy, chính sự táo bạo này lại mang đến hiệu quả bất ngờ, bởi khi thấy đích thân Alexander đang tiến tới, quân canh gác đã bỏ vị trí mà tháo chạy. Rạng sáng hôm sau, ông dẫn toàn bộ quân đội vượt qua Cổng và tiến xuống vùng Cilicia. Tại đây, ông nhận được tin rằng Arsames trước đó đã định giữ thành Tarsus cho người Ba Tư; nhưng khi hay tin Alexander đã vượt qua Cổng, hắn quyết định từ bỏ thành phố. Dân thành Tarsus vì thế sợ rằng hắn sẽ quay lại cướp phá trước khi rút đi. Nghe tin này, Alexander lập tức dẫn kỵ binh cùng toán bộ binh nhẹ nhất của mình hành quân cấp tốc tới Tarsus; kết quả là Arsames, khi biết tin ông lên đường, đã vội vã tháo chạy khỏi Tarsus để tìm đến Vua Darius mà không kịp gây hại gì cho thành phố.

Theo ghi chép của Aristobulus, Alexander lúc này lâm bệnh do những lao lực đã trải qua; nhưng các tác giả khác lại cho rằng, trong lúc đang rất nóng và vã nhiều mồ hôi, ông đã nhảy xuống dòng sông Cydnus để bơi vì quá nôn nóng muốn tắm mát. Dòng sông này chảy giữa lòng thành phố; vì khởi nguồn từ núi Taurus và chảy qua một vùng đất sạch sẽ, nên nước sông vừa lạnh vừa trong. Do đó, Alexander lên cơn co giật, kèm theo sốt cao và mất ngủ triền miên. Không một ngự y nào tin rằng ông có thể sống sót, ngoại trừ Philip, người Acarnania, một thầy thuốc luôn túc trực bên nhà vua và được ông hết mực tin tưởng trong các vấn đề y khoa, đồng thời cũng có uy tín lớn trong quân đội về các công việc chung. Vị thầy thuốc này muốn cho Alexander uống một liều thuốc tẩy, và nhà vua đã ra lệnh cho ông thực hiện. Khi Philip đang chuẩn bị chén thuốc, một lá thư từ Parmenio được gửi đến tay nhà vua, cảnh báo ông hãy đề phòng Philip, vì Parmenio nghe tin vị thầy thuốc này đã bị Darius mua chuộc để đầu độc Alexander bằng thuốc. Nhưng sau khi đọc xong thư và vẫn còn cầm nó trên tay, Alexander đón lấy chén thuốc, đồng thời đưa lá thư cho Philip đọc. Trong lúc Philip đang đọc tin tức từ Parmenio, Alexander uống cạn chén thuốc. Ngay lúc đó, nhà vua nhận thấy rõ rằng vị thầy thuốc này hoàn toàn ngay thẳng khi dâng thuốc, bởi ông không hề tỏ ra hoảng sợ trước lá thư, mà chỉ càng khẩn khoản hơn, yêu cầu nhà vua hãy tuân thủ mọi chỉ dẫn y khoa khác mà ông đưa ra, đồng thời hứa rằng nếu làm theo, tính mạng của ông sẽ được bảo toàn. Sau khi uống liều thuốc đó, Alexander bắt đầu được thanh lọc, và bệnh tình của ông dần chuyển biến tốt. Sau đó, ông đã chứng minh cho Philip thấy mình là một người bạn trung thành; và với những người xung quanh, ông chứng minh mình hoàn toàn tin tưởng bằng hữu bằng cách từ chối mọi nghi ngờ về lòng trung thành của họ; đồng thời, ông cũng cho thấy rằng mình có thể đối mặt với cái chết bằng một lòng dũng cảm bất khuất.