Don Diego Hurtado de Mendoza là con trai thứ năm của Hầu tước xứ Mondejar kiêm Bá tước xứ Tendilla — vị Thống đốc Tây Ban Nha đầu tiên của Granada — với bà Francisca Pacheco, con gái Công tước xứ Escalona.
Vị Thống đốc từng sở hữu một cung điện trong quần thể Alhambra, gần tháp Torre de Picos, nhưng ngày nay công trình này đã bị phá hủy. Dù vậy, ngôi nhà nhỏ hơn của người tùy tùng ông là Antasio de Bracamonte vẫn còn đứng vững trong một khu vườn, tựa lưng vào ngôi thánh đường Hồi giáo nhỏ nhắn tuyệt đẹp trên bức tường thành. Trên tường nhà Bracamonte vẫn còn khắc ba phù hiệu gia huy.
Cả cung điện lẫn ngôi nhà của người tùy tùng đều nằm trọn trong khuôn viên Alhambra, phóng tầm mắt qua thung lũng Darro về phía khu Albaicín. Cả hai tòa nhà đều được bao bọc bởi những khu vườn cùng cây ăn trái. Chính tại chốn thơ mộng này, Don Diego đã cất tiếng khóc chào đời vào năm 1503 và trải qua những năm tháng tuổi thơ cùng các anh chị em của mình. Thầy giáo của ông là Pedro Martir de Angleria. Ngay từ khi còn nhỏ, ông đã vào học tại Đại học Salamanca, nơi ông trau dồi tiếng Latin, tiếng Hy Lạp, tiếng Ả Rập, đồng thời nghiên cứu cả giáo luật lẫn dân luật.
Trong thời gian còn là sinh viên tại Salamanca, Don Diego đã sáng tác tác phẩm Lazarillo de Tormes.
Rời ghế nhà trường, Don Diego sang Ý phục vụ trong quân đội Tây Ban Nha. Ông cũng dự các buổi giảng bài tại Rome, Bologna và Padua, trở thành một học giả uyên bác bên cạnh vai trò của một nhà chính trị và quân sự. Hoàng đế Charles V rất coi trọng tài năng cùng vốn học thức của ông. Năm 1538, ở tuổi ba mươi lăm, ông được bổ nhiệm làm Đại sứ tại Venice. Tại đây, ông đã hỗ trợ và bảo trợ cho nhà in Aldi, và chính nhờ bộ sưu tập sách của ông mà toàn bộ tác phẩm của Josephus lần đầu tiên được in ấn trọn vẹn. Sau đó, có một thời gian ông làm Thống đốc Quân sự xứ Sienna, rồi được cử tới Công hội Trent để bảo vệ quyền lợi của đế chế. Nhiệm vụ tiếp theo của ông là tại Rome với tư cách Toàn quyền Đặc biệt, mang sứ mệnh quở trách và uy hiếp Giáo hoàng Julius III, và ông đã hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ này.
Năm 1554, Don Diego Hurtado de Mendoza trở về Tây Ban Nha ở tuổi năm mươi. Ông không được Vua Philip II trọng dụng nên hiếm khi lui tới triều đình, mà lui về sống cùng thư viện tráng lệ của mình tại dinh cơ ở Granada.
Trong những năm tháng ở ẩn, ông đã sáng tác khá nhiều thơ ca. Nhưng kiệt tác lớn nhất của ông lại là cuốn Guerra de Granada, tường thuật lại cuộc nổi dậy của người Moor từ năm 1568 đến 1570. Ông đã khắc họa người Moor bằng một thái độ công bằng và khách quan đến mức cuốn sách không thể xuất bản cho đến nhiều năm sau khi ông qua đời. Ông lấy nhà sử học Sallust làm hình mẫu sáng tác. Bản in đầu tiên ra mắt vào năm 1610, và bản in thứ hai đầy đủ hơn được xuất bản tại Valencia vào năm 1776. Đây được coi là một trong những tác phẩm văn xuôi xuất sắc nhất bằng tiếng Tây Ban Nha.
Vào những năm cuối đời, Don Diego tìm thấy nhiều niềm vui thanh tịnh trong thư viện của mình. Ông duy trì thư từ với Zurita, nhà sử học vùng Aragon, và tâm sự rằng việc xem lại những cuốn sách cũ đã gợi cho ông nhớ về biết bao điều tưởng chừng đã lãng quên từ lâu, mang đến cho ông nhiều chất liệu để suy ngẫm. Trong thời gian ở Ý, ông đã cần mẫn sưu tầm các bản thảo tiếng Hy Lạp, giúp cho thư viện của ông trở nên độc nhất vô nhị về nhiều mặt. Ông đã để lại toàn bộ thư viện này cho Vua Philip II, và hiện nay nó đang được lưu giữ tại tu viện Escurial.
Don Diego qua đời tại Madrid vào tháng 4 năm 1575, hưởng thọ 72 tuổi.