Con người vẫn mang trong thân thể tiến hóa kia dấu vết khó gột bỏ được từ nguồn gốc tiến hóa.
- CHARLES DARWIN
Được rồi, hãy hít thở sâu một cái nào! Sau 28 năm nghiên cứu về các tế bào tự tiêu hủy, gen làm teo não, các con ruồi giấm lú lẫn và những chú chuột biến đổi gen đãng trí, lần đầu tiên chúng tôi hiểu được toàn cảnh lý luận về bản chất bệnh Alzheimer ở mức độ phân tử.
Hãy tiến hành thử nghiệm: trọng tâm của bất cứ giải thích khoa học nào đều nằm ở việc nó giải thích được mọi hiện thực tốt đến đâu. Với Alzheimer, hiện thực nặng ký nhất là sự có mặt của ApoE4 sẽ làm nguy cơ một người mắc căn bệnh này tăng vọt. Như vậy, chúng ta có giải thích được việc ApoE4 là yếu tố nguy cơ mạnh nhất của bệnh Alzheimer hay không? Vâng, có đấy!
Như tôi đã giải thích trong Chương 5, bệnh Alzheimer xảy ra khi các thụ thể phụ thuộc tương ứng với các hormone, vitamin D, yếu tố hướng thần kinh có nguồn gốc từ não bộ, các phân tử hỗ trợ neuron và synapse ở trạng thái không gắn kết (hay số lượng không gắn kết nhiều hơn mức lý tưởng), để sau đó chúng thông báo sự sụt giảm này cho APP. Sau khi nhận thông tin, APP phản ứng bằng cách gửi đi 4 tín hiệu “rút quân” – chính là bộ tứ các phân tử phá hủy neuron và synapse. Thực tế cho thấy ApoE4 đã tăng tần suất APP gửi đi tín hiệu tạo ra bộ tứ phá hủy đó (thay vì bộ đôi phân tử hỗ trợ neuron và synapse).
ApoE4 tăng cường sản xuất bộ tứ gây bệnh và ức chế sản xuất bộ đôi lành mạnh thế nào? Trước khi ApoE4 được phát hiện trong bối cảnh bệnh Alzheimer, các nhà nghiên cứu đã biết về chức năng vận chuyển mỡ của nó. Đến khi ApoE4 được chứng minh có liên quan đến Alzheimer, giới khoa học có niềm tin rằng ApoE4 làm giảm sự thanh thải các peptide amyloid-beta. Như bạn biết, vì amyloid-beta là một phần của vòng prion, nó càng tồn đọng trong não (do không được thanh thải), APP sẽ sản xuất ra càng nhiều các bộ tứ phá hủy (trong đó gồm cả amyloid-beta).
ApoE4 thực sự làm giảm độ thanh thải các peptide amyloid-beta. Bên cạnh đó, nó còn có vai trò thiết yếu hơn. Nó đi vào nhân tế bào và gắn kết rất hiệu quả với ADN. Điều này đã được khám phá trong nghiên cứu của nhóm các bác sĩ Rammohan Rao (một nhà khoa học xuất sắc và là một bác sĩ Y học truyền thống Ấn Độ – Ayurvedic), bác sĩnhà di truyền học Veena Theendakara và bác sĩnhà vật lý sinh học Clare Peters-Libeu.
Điều này cũng giống việc nhận ra anh hàng thịt người đầy mỡ màng cũng đồng thời là một nghị sĩ tham gia việc ban hành luật pháp. Thực tế, ApoE4 có thể chiếm chỗ tại nhiều vị trí ở phần đầu – được gọi là các vùng khởi động – của bất kỳ gen nào trong 1.700 gen khác nhau, vì thế làm giảm việc sản xuất ra các protein tương ứng.
Vì bộ gen người chỉ có tổng cộng khoảng 20.000 gen, con số 1.700 gen ở trên đã chiếm tỷ lệ đáng kể đối với từng tế bào. Không có gì ngạc nhiên khi ApoE4 còn liên quan đến bệnh tim mạch, quá trình viêm và nhiều bệnh khác. Nó có thể tác động lên rất nhiều gen đến mức có thể tái lập trình được các tế bào!
Đây chỉ mới là sơ lược về tầm quan trọng của ApoE4. Phân tử này còn có những đặc tính liên quan đến bệnh Alzheimer như:
◆ Nó bất hoạt gen sản xuất ra SirT1, một phân tử có liên hệ tới tuổi thọ và có hoạt tính chống bệnh Alzheimer (Resveratrol, một hợp chất có trong rượu vang đỏ, làm hoạt hóa protein SirT1).
◆ Nó liên quan đến sự hoạt hóa NF-κB (yếu tố kappa B của nhân tế bào), làm tăng cường quá trình viêm.
Đây là lý do ApoE4 liên quan đến “tính leo thang” của phản ứng viêm: nó chèn ép rất nhiều gen khác có chức năng hạn chế phản ứng viêm, đồng thời thúc đẩy tạo ra NF-κB làm tăng sự viêm. Vì thế, nói tóm lại là cách giải thích về bệnh Alzheimer này đã khai phá cho chúng ta rất nhiều điều về:
1. Bệnh Alzheimer là do đâu và khởi đầu như thế nào: Bệnh xuất phát từ một phản ứng bảo vệ trước các kích thích viêm (do các bệnh nhiễm trùng hoặc do chất béo chuyển hóa), tình trạng dinh dưỡng kém lý tưởng, các yếu tố hướng thần kinh, và/ hoặc nồng độ hormone, hoặc các độc chất (gồm các độc chất sinh học, ví dụ từ nấm mốc hay vi khuẩn) dẫn đến thụ thể APP – phân tử dài vươn ra từ các tế bào thần kinh – bị phân cắt thành 4 mảnh. Trong đó, có amyloid-beta có khả năng thu rút mạng lưới thần kinh, cuối cùng là phá hủy các synapse và neuron. Khi phân tử APP được cắt thành 4 mảnh, nó không tạo ra được bộ đôi giúp nuôi dưỡng và duy trì các synapse.
2. Cơ chế nội tại của bệnh: Bệnh Alzheimer là tình trạng bộ não mất cân bằng giữa một bên là tái tổ chức các synapse đã đi hết vòng đời chức năng và được bộ não tiêu hủy theo cách có lợi cho cơ thể; với bên còn lại là duy trì các synapse hiện tại và tạo ra synapse mới. Quá trình này giúp bộ não bảo tồn những ký ức cũ và tạo ký ức mới (cũng như thực hiện các chức năng nhận thức khác). Sự bất xứng này là do có quá nhiều bộ tứ các phân tử phá hủy synapse và neuron, trong khi đó lại có quá ít bộ đôi phân tử duy trì synapse và neuron được tạo ra từ APP.
3. Lý do mắc bệnh Alzheimer: Nguy cơ sẽ tăng lên khi lối sống của bạn làm bộ não tích lũy ngày càng nhiều các chất trong số 36 chất có tác động đến việc APP bị phân cắt thành hướng phá hủy hay có lợi.
4. Cách phòng bệnh: Phòng bệnh bằng lối sống giảm thiểu việc tạo ra 36 chất trên. Nội dung này được đề cập cụ thể trong Chương 8 và Chương 9.
5. Lý do 99% các nghiên cứu thử nghiệm thuốc chữa Alzheimer then chốt đã thất bại: Chúng chỉ nhắm vào giải quyết 1 trong số 36 yếu tố góp phần tạo nên căn bệnh.
6. Cách ngăn chặn sự tiến triển thành Alzheimer từ khi có triệu chứng đầu tiên: Việc đánh giá thông tin di truyền và sinh hóa giúp ta nhận diện tình trạng hiện tại (như mô tả trong Chương 7). Sau đó, chúng ta cần giải quyết từng yếu tố nguy cơ đã tìm thấy, như mô tả trong Chương 8 và Chương 9.
7. Cách quay ngược diễn tiến của Alzheimer một khi đã mắc bệnh: Tương tự như trên, việc đánh giá thông tin di truyền và sinh hóa giúp ta nhận diện tình trạng hiện tại (như mô tả trong Chương 7). Sau đó, chúng ta cần giải quyết từng yếu tố nguy cơ đã tìm thấy, như mô tả trong Chương 8 và Chương 9.
Nghiên cứu này đã đem lại thêm một phát kiến to lớn, đó là Alzheimer không phải một căn bệnh đơn độc, mà là 3 hội chứng khác nhau. Hiểu biết mới này về Alzheimer cho phép chúng ta hy vọng quay ngược tiến trình này. Điều này nói lên rằng, nếu chỉ làm giảm số lượng amyloid-beta (việc mà các công ty dược đã bỏ ra hàng tỷ đô la để thực hiện) thì cũng chẳng ích gì, trừ khi chúng ta đồng thời nhận diện và loại bỏ được những yếu tố làm tăng sản xuất amyloid-beta.
Việc chỉ loại bỏ một mình amyloid cũng giống như chỉ vá 1 lỗ trong 4 lỗ hổng. Dù nó có thể làm sự phá hủy chậm đi một chút, nhưng vẫn còn đó 3 phân tử khác tác động lên bộ não. Quan trọng hơn, việc chỉ tác động lên một yếu tố chỉ có tính đối phó, không giúp giải quyết nguyên nhân gốc rễ của vấn đề.
Đã đến lúc chúng ta quay lại bước đầu tiên trong phác đồ ReCODE: xác định một người đang mắc hoặc có nguy cơ mắc tuýp nào trong 3 tuýp bệnh Alzheimer. Điều này giúp ta lập kế hoạch tối ưu và chuyên biệt cho mỗi cá nhân, giảm thiểu nguy cơ cho họ và khôi phục chức năng tốt nhất của não nếu người bệnh đã bắt đầu bị suy giảm nhận thức.
Bước đầu tiên là xác định người bệnh đang mắc Alzheimer hoặc có triệu chứng khởi đầu của Alzheimer thuộc phân nhóm nào sau đây: nhóm nóng, hay còn gọi là viêm; nhóm lạnh hay còn gọi là thiểu sản; nhóm ác tính, hay còn gọi là nhiễm độc.
TUÝP 1 là nhóm viêm (nóng). Nhóm này hay gặp ở người mang 1 hoặc 2 đoạn gen ApoE4, do đó có xu hướng di truyền trong cùng một gia đình. Điều này cho thấy bệnh Alzheimer đã len lỏi vào nòi giống loài người như thế nào.
Cách đây 5 đến 7 triệu năm, những loài tổ tiên sống trên cây của chúng ta, cũng là tổ tiên chung của các loài tinh tinh và chi Homo của loài người, đã trải qua vài thay đổi nhỏ hoặc vài đột biến trong bộ ADN, dẫn đến sự tiến hóa thành người hiện đại. Ngạc nhiên thay, các đột biến này gồm cả những gen liên quan đến quá trình viêm – một hiện tượng gắn liền với bệnh tim mạch, viêm khớp và nhiều bệnh tật khác bao gồm cả sự lão hóa (Viêm là quá trình mà nhiều người chúng ta cố chống lại bằng cách dùng dầu cá, thuốc aspirin và các chế độ ăn có tính kháng viêm). Tại sao chính những gen giúp phân biệt chúng ta với tổ tiên của mình – nói cách khác là những gen tạo nên loài người – lại tăng đáp ứng viêm? Một câu hỏi thú vị đây!
Caleb “Tuck” Finch, giáo sư ngành sinh học thần kinh chuyên về lão hóa của Đại học Nam California, cho rằng ông đã có câu trả lời. Tuck chỉ ra, khi các loài tổ tiên của chúng ta bắt đầu đi bằng hai chân, trèo xuống rồi rời khỏi cây và đi bộ trên thảo nguyên, hiện tượng viêm trở thành hiện tượng có lợi. Như đã nói trong phần trước, viêm là một phần phản ứng của hệ miễn dịch với các chất bên ngoài cơ thể, giúp các loài tổ tiên sống sót khi giẫm phải phân, bị gai đâm vào chân, ăn thịt sống chứa đầy vi khuẩn và bảo vệ vết thương do săn bắn hoặc đánh nhau. Trong tất cả các tình huống đó, phản ứng viêm mãnh liệt sẽ giúp cơ thể chống lại những tình huống nhiễm trùng đe dọa tới tính mạng.
Tuy nhiên, khi chúng ta già đi, quá trình viêm lại thúc đẩy bệnh tim mạch, viêm khớp và những bệnh tật khác – bao gồm cả Alzheimer. Sự đánh đổi này được gọi là đặc tính “đa diện tương phản”, chỉ tình huống khi sự thay đổi về di truyền làm tăng tính thích nghi trong thời trẻ, đổi lại là giảm tuổi thọ khi về già. Tuy còn tranh cãi, nhưng có lẽ đoạn gen quan trọng nhất trong tất cả các gen gây viêm (đã xuất hiện trong quá trình tiến hóa từ tinh tinh đến loài người) là ApoE.
Từ thuở ban đầu của loài người cho đến gần đây, ApoE chỉ có một “dạng” duy nhất, hay còn gọi là allele, là epsilon 4, hay ApoE4. Vì thế, xuyên suốt hàng triệu năm, chúng ta đều mang hai bản sao gen ApoE4, mỗi bản được di truyền từ một trong hai người, bố hoặc mẹ – hiện tượng làm người ta có nguy cơ mắc bệnh Alzheimer rất cao. Dĩ nhiên, vì ta không thể bảo tồn những bộ não từ thời tổ tiên, chúng ta không có cách nào để biết liệu có nhiều người trong số họ thực sự mắc bệnh Alzheimer hay không. Ngay cả khi đủ điều kiện khảo cổ, điều này vẫn nghe không khả thi cho lắm, một phần vì không nhiều người thời đó sống đủ thọ, một phần vì lối sống của họ khá lành mạnh so với 36 yếu tố nguy cơ gây bệnh đã biết – họ không sống thụ động, ăn ít chất carbohydrates đơn hơn rất nhiều, không có thực phẩm chế biến sẵn và tiếp xúc với độc chất ít hơn rất nhiều so với thời nay.
Sau đó, chỉ mới 220.000 năm trước, bức xạ vũ trụ, các hóa chất gây đột biến hay đơn thuần là sự đột biến ngẫu nhiên đã tạo ra ApoE3. Nếu đột biến này xảy ra với một tế bào trứng hay tinh trùng được thụ tinh, nó sẽ được truyền cho đời sau. Đột nhiên, có thêm một gen hoàn toàn mới được đưa vào hệ gen người. Một sự kiện gây đột biến khác xảy ra khoảng 80.000 năm trước, vào lần đầu có người mang trong mình một allele khác của gen ApoE gọi là ApoE2(*). Sau đó, con cháu của họ cũng mang gen này.
(*) Các nhà khoa học có thể xác định thời điểm xuất hiện các đột biến bằng cách xem xét sự khác biệt giữa chúng và các đột biến trước đó - ở đây là ApoeE3 và ApoE4. Nhờ đó, họ biết được khá chính xác những thay đổi đã diễn ra trong khoảng bao nhiêu nghìn năm.
Ngày nay, phần lớn mọi người đều có 2 bản sao gen ApoE3. Điều này làm họ có nguy cơ mắc Alzheimer tới 9% nếu xét về khía cạnh di truyền. Nhưng có 25% dân Mỹ, tức là khoảng 75 triệu người, mang 1 bản sao gen ApoE4. Họ có nguy cơ mắc Alzheimer tới 30%. Và 7 triệu người khác có 2 bản sao gen ApoE4, làm cho nguy cơ mắc bệnh của họ lên tới hơn 50%. Điều này nghĩa là những người nhận 2 bản sao gen ApoE4 (từ cả cha và mẹ) có khả năng mắc bệnh Alzheimer. Trong trường hợp này, họ thường mắc tuýp viêm, dù không phải lúc nào cũng như vậy.
Phân nhóm này thường bắt đầu bằng biểu hiện mất khả năng ghi nhớ thông tin mới, thậm chí đối với cả những ký ức có tính lâu bền; còn khả năng nói, tính toán, đánh vần và viết vẫn nguyên vẹn.
◆ Với những người có 2 bản sao gen ApoE4, các triệu chứng thường bắt đầu từ cuối độ tuổi 40 hoặc 50.
◆ Với những người mang một bản sao gen ApoE4, các triệu chứng thường bắt đầu vào cuối lứa tuổi 50 hoặc 60.
◆ Còn với những người không có gen ApoE4, triệu chứng khởi đầu thường rơi vào vào độ tuổi 60 đến 70.
Hồi hải mã vốn có chức năng ghi nhận những điều chúng ta trải qua và biến chúng thành trí nhớ dài hạn, giảm dần thể tích trong bệnh Alzheimer. Nhưng hầu hết các vùng não khác thì không, ít nhất là trong giai đoạn sớm. Các vùng não ở thùy thái dương và thùy đỉnh vốn đảm nhiệm nhiều chức năng quan trọng như nói, tính toán, nhận diện và viết – tiêu thụ ít đường glucose hơn, biểu hiện sự giảm hoạt động. Các nghiên cứu sâu hơn của chúng tôi về những bệnh nhân Alzheimer tuýp này cho thấy căn bệnh sản sinh ra nhiều chất “chỉ báo sinh học” có thể đánh giá được qua các xét nghiệm:
1. Sự tăng nồng độ protein phản ứng C (CRP), sản xuất bởi gan trong phản ứng viêm trước các mối đe dọa, ví dụ như các bệnh nhiễm trùng.
2. Sự giảm tỷ lệ giữa albumin (một protein trong máu, có vai trò thu gom chất thải của cơ thể, loại bỏ các phân tử không mong muốn như các amyloid và độc chất, giữ cho máu được “sạch”) và globulin, tên của một nhóm khoảng 60 loại protein trong máu bao gồm các kháng thể. Tỷ số này giảm khi hiện diện tình trạng viêm.
3. Sự tăng nồng độ interleukin-6, chất này cũng tăng trong hiện tượng viêm.
4. Sự tăng yếu tố hoại tử khối u (TNF), một loại protein tăng lên trong đáp ứng viêm.
5. Các bất thường chuyển hóa và nội tiết đi kèm, ví dụ sự đề kháng insulin.
Alzheimer thể viêm có đáp ứng nhanh nhất với phác đồ Re-CODE.
TUÝP 2 là tuýp thiểu sản (hay còn gọi là dạng “lạnh” – không viêm). Dạng này thường gặp ở người mang một hoặc hai gen ApoE4. Nhưng với một ca điển hình, các triệu chứng khởi đầu muộn hơn tuýp viêm khoảng 10 năm. Giống như tuýp viêm, Alzheimer dạng thiểu sản cũng có biểu hiện mất khả năng hình thành trí nhớ mới, kể cả khi các khả năng nói, viết và tính toán vẫn được bảo tồn.
Người ta không tìm thấy bằng chứng của hiện tượng viêm, các chỉ dấu của quá trình viêm trên thực tế có thể thấp hơn mức bình thường. Thay vào đó, cơ chế hỗ trợ chung cho các synapse ở não trở nên cạn kiệt:
1. Nồng độ các hormone như hormone tuyến giáp, hormone tuyến thượng thận, estrogen, progesterone, testosterone và pregnenolone thường dưới mức lý tưởng.
2. Vitamin D thường sụt giảm.
3. Sự đề kháng insulin có thể xảy ra, hoặc nồng độ insulin có thể quá thấp.
4. Homocysteine có thể tăng cao (dù homocysteine cũng có thể tăng ở tuýp 1).
Dạng bệnh này thường đáp ứng điều trị chậm hơn so với dạng viêm.
MỘT BÁC SĨ CHUYÊN KHOA TÂM THẦN HỌC 75 TUÔI bắt đầu gặp khó khăn đáng kê khi cần ghi nhớ những thông tin mới, tình trạng này đã diễn tiến hơn 2 năm. Bà không gặp trở ngại khi tính toán, tổ chức, mặc quân áo hoặc nói chuyện. Bà được chụp PET và phát hiện hình ảnh điển hình của bệnh Alzheimer.
Thể tích hồi hải mã của bà chỉ ở mức bách phân vị(*) thứ 16, và bài đánh giá trí tuệ qua mạng internet cho thấy bà chỉ đạt mức bách phân vị thứ 9 so với người cùng tuổi. Các kết quả sinh hóa máu thể hiện sự sụt giảm nồng độ vitamin D, pregnenolone, progesterone, estradiol, T5 tự do (hyroid) và vitamin B12 cũng như sự táng homocysteine.
(*) Nghĩa là trong 100% dân số cùng độ tuổi có thể tích hồi hải mã được xếp theo thứ tự từ cao đến thấp, thể tích hồi hải mã của bệnh nhân này chỉ cao hơn 16% dân số. Nói cách khác, có 84% những người khác có thể tích hồi hải mã cao hơn thể tích hồi hải mã của bệnh nhân này.
Bà được chân đoán tình trạng MCI tuýp 2 (suy giảm nhận thức nhẹ, tiền Alzheimer). Bà được bắt đầu điều trị với phác đồ ReCODE. Sau 12 tháng, người ta nhận thấy bà có tiễn bộ đáng kể. Kết quả bài đánh giá trí tuệ tăng từ mức bách phân vị thứ 9 lên 97. Người bạn đời của bà nói rằng trí nhớ của bà thay đổi từ “thảm họa” thành “hơi tệ một chút và cuối cùng là “bình thường”. Các xét nghiệm theo dõi thê hiện nồng độ vitamin D, pregnenolone, progesterone, esfradiol, T3 tự do, vitamin B12 đều tăng lên, còn homocysteine thì giảm xuống.
Alzheimer tuýp 1 và 2 thỉnh thoảng xảy ra cùng một lúc. Trong trường hợp này, người bệnh vừa có các đặc tính viêm của tuýp 1 và vừa bị sụt giảm cơ chế hỗ trợ synapse của tuýp 2. Một biến thể khá phổ biến có đặc điểm kết hợp của tuýp 1 và 2 đã được phân loại thành tuýp riêng biệt: tuýp 1,5! Hay còn gọi là tuýp gây độc do dư thừa đường (tuýp “ngọt”):
1. Nồng độ đường glucose tăng cao mãn tính, dẫn đến sự biến đổi glucose thành nhiều protein khác nhau (gọi là hiện tượng glycation) và dẫn đến quá trình viêm.
2. Nồng độ insulin tiết ra tăng lên tương ứng với mức glucose cao, dẫn đến hiện tượng đề kháng insuline, làm cho insulin không còn hoạt động tốt với vai trò một phân tử hướng thần kinh nữa. Sự thiếu hụt có tính hỗ trợ này là đặc trưng của tuýp 2.
3. Tuýp 1, tuýp 2 và sự kết hợp của chúng đều là kết quả của chương trình cắt giảm mạng lưới thần kinh mà tôi đã đề cập ở trên. Trong đó, có sự mất cân đối giữa tân tạo và phá hủy synapse. Ngược lại, tuýp 3 rất khác biệt. Tôi sẽ mô tả ngay dưới đây.
TUÝP 3 là tuýp gây độc (tuýp “ác”). Dạng này có xu hướng xảy ra ở người mang loại allele phổ biến là ApoE3, thay vì ApoE4. Thông thường, bệnh Alzheimer không di truyền trong một gia đình. Nếu trong nhà có người mắc bệnh thì họ cũng thường bị sau 80 tuổi. Tuy nhiên, tuýp gây độc này thường bùng phát ở tuổi tương đối trẻ, các triệu chứng điển hình bắt đầu từ cuối tuổi tứ tuần cho đến đầu lục tuần, thường là sau một sang chấn căng thẳng nặng nề.
Thay vì khởi nguồn bằng việc mất trí nhớ, bệnh nhân thuộc tuýp này gặp trở ngại trong các hoạt động trí tuệ liên quan đến con số, ngôn ngữ nói hoặc khả năng tổ chức. Nếu bạn hình dung tuýp 1 và tuýp 2 giống như một công ty dần thu nhỏ quy mô chiến lược của nó, nghĩa là hiện tượng phá hủy synapse xảy ra nhanh hơn tân tạo, thì tuýp 3 này giống như thả quả lựu đạn vào tòa nhà: mọi thứ đều có nguy cơ bị phá hủy đột ngột.
Kết quả là bệnh nhân không chỉ mất ký ức gần đây mà cả ký ức cũ (khi nói đến ký ức, tôi không chỉ ám chỉ trí nhớ rải rác, tức tập hợp của những hiện thực và sự kiện rời rạc trong cuộc đời một người; tôi muốn nói đến trí nhớ quá trình, nghĩa là cách thực hiện từ những việc đơn giản như việc nói, đến phức tạp như việc chơi bài). Những người mắc tuýp Alzheimer này thường gặp khó khăn khi làm toán và phải vật lộn để tính tiền hóa đơn hay đếm tiền boa; khi tìm từ ngữ; khi đánh vần hoặc đọc. Các ảnh hưởng về mặt tâm thần như trầm cảm và giảm khả năng chú ý cũng khá phổ biến.
MOLLY, MỘT PHỤ NỮ 52 TUỔI, đến khám vì mắc chứng sa sút trí tuệ khoảng 2 năm với triệu chứng khởi đầu là gặp khó khăn khi tính toán. Bà nhận thấy mình không thể tính tiền trong hóa đơn hoặc tiền boa. Sau đó vài tháng, bà buộc phải nhờ giúp đỡ đề viết đơn xin trợ cấp. Trước khi khởi phát bệnh, bà từng trải qua những đợt căng thẳng khá lớn trong cuộc sống khi đóng cửa công ty, gặp những trục trặc gia đình, đối mặt với các vấn đề trong công việc, trải qua bốn lần gây mê trên bàn mồ và cuối cùng là chuyện mãn kinh. Bà sa sút nhanh chóng và bắt đầu có hành vi vô tư như trẻ con. Dù vậy, bà vẫn có khả năng học và nhớ tên của tất cả 28 đứa trẻ trên sân chơi ở ngôi trường con trai bà đang theo học.
Tiền căn gia đình không có ai bị lú lẫn. Bà có điểm đánh giá trí tuệ MoCA (Montreal Cognitive Assessment) là 19 trên 30, thể hiện tình trạng sa sút đáng kể. Phim chụp MRI của bà cho thấy bán cầu đại não giảm thể tích, hiện tượng xảy ra khá sớm so với độ tuổi của bà. Có nhiều vùng tăng đậm độ tín hiệu FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) trong chất trắng vùng dưới vỏ não và quanh não thất. Ngoài ra, vùng tiêu não có dấu hiệu teo, đây là vùng não thường còn nguyên vẹn trong bệnh Alzheimer. Dù vậy, kết quả dịch não tủy của bà đã đủ kết luận bà mắc Alzheimer, vì có sự tăng nồng độ phospho tau theo sau sự giảm AB42.
Bà mang kiểu gen ApoE 3/3, với:
- nồng độ hs-CRP tăng nhẹ ở mức 1,4
- tỷ số albumin: globulin giảm ở mức 1,57
- HbA1c bình thường ở mức 5,3%;
- nồng độ insulin lúc đói ở mức bình thường là 4,5
- TSH tăng nhẹ ở mức 2,14
- T3 tự do bình thường ở mức 4,2
- T4 tự do bình thường ở mức 1,0
- progesteron giảm dưới 0,21
- estradiol giảm ở mức 3
- 17-hydroxypregnenolone giảm ở mức 14
- corfisol đo buổi sáng là 9
- nồng độ vitamin D giảm ở mức 22
- nồng độ đồng trong huyết tương của bà ở mức bình thường là 101
- trong khi kẽm giảm rất thấp ở mức 56
- tỷ số đồng:kẽm tăng ở mức 1,8:1
Những kết quả này thể hiện bà có tình trạng viêm nhẹ, đi kèm với khả năng bị suy thượng thận, chức năng tuyến giáp nằm dưới mức lý tưởng, và giảm vitamin D. Ngoài ra, bà có chỉ số đồng khá thấp và tỷ số đồng:kẽm cao.
Những bệnh nhân tuýp 3 này đáp ứng với phác đồ ban đầu của chúng tôi kém nhất trong số ba tuýp. Vì thế, đây là một trong những động lực chính để chúng tôi phát triển và đưa vào sử dụng một phác đồ ReCODE phức tạp hơn. Bên cạnh những biểu hiện rất không đặc trưng của những bệnh nhân Alzheimer này, tất cả đều được cho là đã mắc một bệnh nào khác (ví dụ như chứng lú lẫn thùy trán - thái dương hay sa sút trí tuệ mạch máu) cho đến khi kết quả dịch não tủy và hình chụp PET giúp các bác sĩ khẳng định chẩn đoán bệnh nhân bị Alzheimer. Câu hỏi được đặt ra là nguyên nhân nào dẫn đến những biến thể như vậy? Câu hỏi này đã trở thành mối bận tâm trọng điểm, một điều bí ẩn. Câu trả lời cho câu hỏi này có thể giúp ích cho hàng triệu bệnh nhân. Điều gì đã gây ra biểu hiện lộn xộn và sự lão hóa ngẫu nhiên, vô trật tự này của bệnh Alzheimer?
Các xét nghiệm máu toàn diện đã cung cấp những gợi ý rất hữu ích, dù bị nhiều công ty bảo hiểm cho là không cần thiết và nhiều bác sĩ không đánh giá cao. Dù không phải tất cả, nhiều bệnh nhân mắc Alzheimer tuýp 3 có nồng độ kẽm trong huyết tương cực kỳ thấp. Ngoài ra, nhiều người cũng có mức triglyceride thấp một cách không tương xứng với nồng độ cholesterol. Chúng tôi khám phá ra rằng, thể Alzheimer tuýp 3 này có những chỉ dấu sinh học mang đặc trưng riêng biệt:
1. Bệnh ảnh hưởng lên nhiều vùng não, không chỉ hiện diện và nổi bật ở hồi hãi mã. Các phim MRI đã chỉ ra những vùng não khác nhau bị thiểu sản (teo).
2. Tình trạng rò rỉ mạch máu và viêm ở hệ thần kinh thường xảy ra, như những hình ảnh đặc hiệu thể hiện trên MRI gọi là FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery), là hình ảnh nhiều đốm trắng nhỏ bất thường trên phim.
3. Những bệnh nhân này thường có nồng độ kẽm trong máu thấp, nồng độ đồng cao, dẫn đến tỷ số đồng trên kẽm cao. Tỷ số lý tưởng nên là 1, tương ứng nồng độ mỗi chất là 100mcgdL.
Nhưng nhiều bệnh nhân mắc tuýp 3 có chỉ số kẽm trong huyết tương ở hàng 5 chục, còn chỉ số đồng có thể cao tới mức 170. Vì thế, tỷ số đồng trên kẽm lớn hơn 1 rất nhiều.
4. Lúc đầu, những bệnh nhân mắc tuýp 3 thường được chẩn đoán mắc một bệnh khác bệnh Alzheimer, ví dụ sa sút trí tuệ thùy trán - thái dương hoặc trầm cảm, hoặc chẩn đoán là “Alzheimer không điển hình”, nhưng hình chụp PET và kết quả dịch não tủy bất thường chỉ ra rằng họ thật sự mắc một tuýp bệnh Alzheimer.
5. Một chỉ dấu khác cho tuýp này là những rối loạn về hormone, cho thấy phản ứng của hệ thống với gánh nặng hiện tại bị rối loạn (Phản ứng này là một vòng lặp bao gồm vùng não đồi thị, tuyến yên ở phần nền não và hai tuyến thượng thận nằm phía trên hai quả thận – gọi là trục hạ đồi-yên-thượng thận). Tình trạng này có thể biểu hiện qua các xét nghiệm như: mức cortisol thấp, nồng độ T3 đảo thấp, pregnenolone thấp, estradiol thấp và các bất thường nội tiết tố khác.
6. Nồng độ các chất độc hóa học trong máu cao như thủy ngân và mycotoxins – nhóm độc chất được sản xuất bởi nấm mốc. Vì thủy ngân vốn là cấu phần của những loại mô cơ thể như xương và não, việc đo lường nồng độ thủy ngân trong máu không nhất thiết đại diện cho sự có mặt của chúng. Vì thế, để đánh giá ta cần dùng một hợp chất chelate có thể bắt giữ được thủy ngân và tách chúng ra khỏi mô.
Xu thế khoa học đang chiếm ưu thế cho rằng các độc chất hóa học không phải nguyên nhân của bệnh Alzheimer. Ví dụ, Hiệp hội Alzheimer phát biểu rằng “theo chứng cứ khoa học tốt nhất hiện nay, không có mối liên hệ nào giữa vật liệu bạc dùng trám răng và Alzheimer”. Mặt khác, có những trường hợp đã được ghi nhận: khi lấy đi những mảng trám răng bằng amalgam – loại vật liệu gồm 50% thủy ngân và 15% thiếc – tình trạng Alzheimer của bệnh nhân có cải thiện. Vấn đề càng trở nên rối rắm hơn khi vài nghiên cứu dịch tễ học phản bác ý kiến, cho rằng vật liệu trám răng amalgram đóng vai trò là yếu tố nguy cơ gây bệnh Alzheimer, trong khi vài nghiên cứu khác cho rằng tiếp xúc với thủy ngân sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh Alzheimer1.
Liệu những hợp chất độc hại như thủy ngân có vai trò nhất định trong ít nhất vài ca bệnh Alzheimer “không điển hình” hay không? Khi mà những chức năng trí tuệ bị thiếu hụt như khả năng nói và tính toán lại xảy ra trước việc mất trí nhớ. Chúng ta đều đã biết các tác nhân gây ung thư, các hóa chất có thể gây ung thư. Nhưng có khi nào chúng ta cũng đang ngày ngày tiếp xúc với các tác nhân gây lú lẫn, dẫn đến sự sa sút trí tuệ không?
Nghĩ vậy, tôi bắt đầu liên lạc với các bệnh nhân mắc dạng Alzheimer này, cả vợ chồng và người yêu của họ. Tôi hoàn toàn bất ngờ khi nghe rằng tất cả bệnh nhân đều từng tiếp xúc với các loại độc chất. Một trong số đó từng lớn lên ở vùng sông Toms, bang New Jersey – nơi mà hóa chất độc hại từ việc xả thải lén lút của một nhà máy sản xuất nhựa và thuốc nhuộm địa phương đã lan vào các giếng nước của các hộ gia đình, và có liên quan đến một nhóm các bệnh ung thư ở trẻ nhỏ.
Một bệnh nhân có một người thân bị ung thư máu từ thời thơ ấu, có lẽ vì từng tiếp xúc hóa chất độc hại. Bản thân ông ấy từng làm việc nhiều năm tại một công ty hóa chất, nơi mà ông phải hít nhiều loại mùi mạnh tỏa ra từ hóa chất, thậm chí là hít trực tiếp từ các chất đó. Hai bệnh nhân khác từng sống trong những ngôi nhà chứa nhiều nấm mốc. Một người khác từng làm việc với rác thải, và nhiều người từng trám răng nhiều lần bằng amalgam.
Với những gì nghe được, tôi nhận ra rằng có lẽ những người bệnh này cần được thực hiện các xét nghiệm phát hiện độc chất có độ nhạy cao, dù cho những xét nghiệm đó không được thực hiện thường quy trong quá trình đánh giá các bệnh nhân nghi mắc Alzheimer.
KARL (55 TUÔI) đã từng than phiền về chức năng trí tuệ của mình trong suốt một năm, và tình trạng này ngày càng tôi tệ hơn. Từng là một chuyên gia về các con số, giờ đây ông thậm chí còn gặp khó khăn khi tính toán thu chi cho bản thân. Trước đây, ông là một tay chơi bài poker chuyên nghiệp và điêu luyện. Nhưng giờ, ông không thể nhớ nổi các lá bài. Ông thường dùng từ sai, hoặc dùng từ khác với ý bản thân định nói, và nhận ra mình gọi sai tên người khác. Ông gặp khó khăn trong việc chú ý. Khi xem bóng rổ, ông quên mất tên của đội đang giữ bóng. Đôi khi, những suy nghĩ của ông bật ra Ô ạt. Ông từng trải qua vài đợt trầm cảm nhẹ. Trong gia đình ông, không có ai từng bị Alzheimer.
Hình chụp PET của ông cho thấy đặc điểm điển hình của bệnh Alzheimer, dù giai đoạn bệnh còn nhẹ. Ông được chân đoán bị sa sút trí tuệ nhẹ (bước tiền thân của bệnh Alzheimer) không được đánh giá hay điều trị gì thêm ngoài việc theo dõi hằng năm. Sau đó, kết quả xét nghiệm cho thầy ông không mang gen ApoE4 (mà là ApoE3/3).
Khi Karl liên lạc với tôi, tôi đề nghị ông làm xét nghiệm nồng độ kim loại nặng như thủy ngân và các chất mycotoxins (nhóm chất độc từ nắm mốc như: aflatoxin, ochratoxin, gliotoxin và triothecenes). Kết quả cho thấy Karl có nồng độ thủy ngân thuộc hàng cao nhất trong các xét nghiệm nhóm tôi đã làm nhiều năm qua. Karl đáp ứng rất tốt với việc điều trị nhiễm độc thủy ngân. Ông cải thiện dần không chỉ chức năng trí tuệ tổng quát mà còn cả khả năng chơi poker.
Cả ba tuýp bệnh Alzheimer đã nêu đều có liên hệ với ba quá trình tác động lên phân tử APP, gửi đi bốn loại tín hiệu làm teo nhỏ mạng lưới tế bào thần kinh: dạng viêm (tuýp 1), dạng mất yếu tố hỗ trợ hướng thần kinh (tuýp 2) và dạng phơi nhiễm với độc chất (tuýp 3). Điều này cũng phản ánh ba đặc trưng của loại phân tử đa năng có nguồn gốc từ APP, đó là amyloid-beta. Nó là một phần của đáp ứng viêm và có thể hoạt động như một chất kháng sinh (vì thế nó góp phần chống lại sự nhiễm trùng của cơ thể). Nó phản ứng với sự thiếu hụt nồng độ các hormone, vitamin, chất dinh dưỡng và các yếu tố hỗ trợ hướng thần kinh khác bằng cách hy sinh những synapse có thể hy sinh được. Nó cũng góp phần vào đáp ứng bảo vệ khi tiếp xúc với độc chất – ví dụ nó gắn chặt với các kim loại như thủy ngân và đồng.
Việc amyloid-beta có ba chức năng khác nhau, liên quan ba thể bệnh Alzheimer tương ứng, làm cho việc loại bỏ amyloid-beta sẽ gây ra những hiệu ứng rất khác nhau trên bệnh Alzheimer, tùy thuộc vào việc bệnh nhân mắc tuýp nào.
Nếu amyloid-beta bị loại bỏ khỏi bộ não mắc Alzheimer tuýp viêm, trong trường hợp đáp ứng viêm đó đang giúp cơ thể chống lại một tác nhân nhiễm trùng, việc loại bỏ amyloid-beta có thể dẫn đến nhiều vấn đề trầm trọng. Nếu nó được loại bỏ khỏi bộ não người mắc tuýp thiểu sản, theo lý thuyết điều này có thể làm bệnh Alzheimer tiến triển chậm hơn (giống như việc đã sa thải giám đốc tài chính và vẫn tiếp tục chi tiền), nhưng cuối cùng việc này có thể dẫn đến hiện tượng teo não một cách mất trật tự, làm mất các chức năng trí tuệ tối quan trọng của con người. Những mối bận tâm tương tự cũng xảy ra với nhóm bệnh nhân tuýp 1,5, tuýp gây độc do dư thừa đường (tuýp “ngọt”), bởi vì đây là thể phối hợp của tuýp 1 và 2. Nếu amyloid được loại bỏ khỏi bộ não những bệnh nhân mắc tuýp gây độc này, vấn đề có thể trở nên nghiêm trọng nếu họ vẫn tiếp tục tiếp xúc độc chất, bởi vì một phần của đáp ứng bảo vệ đã mất đi.
Việc khám phá ra ba tuýp bệnh Alzheimer có hệ quả quan trọng trong việc thực hành điều trị. Vì thế, để thực sự mang lại hiệu quả điều trị rõ rệt cho những bệnh nhân đang vật lộn với Alzheimer hoặc chứng sa sút tiền Alzheimer, và giúp những ai có nguy cơ cao tránh mắc bệnh, chúng ta cần nhận diện được những yếu tố nguy cơ góp phần vào chứng sa sút trí tuệ và giải quyết từng cái một.
