Đó là một câu đố bị gói trong vùng bí ẩn của một điều phức tạp. Có lẽ có một chìa khóa ở đâu đó quanh đây.

- NGÀI WINSTON CHURCHILL NOI VỀ NƯỚC NGA NĂM 1939

Không gì hấp dẫn tôi hơn những hoạt động của não bộ con người, cũng như cuộc hành trình từ lúc chúng tôi quan sát những tế bào não tan rã sau khi phát triển trong đĩa thí nghiệm đến niềm vui tột cùng khi chứng kiến những con người tuyệt vọng và khổ sở hồi phục ngoạn mục, trở lại với công việc và vòng tay gia đình của họ. Chuỗi hành trình đó như một bộ Sherlock Holmes, cứ tiếp diễn và được hé lộ không ngừng.

Tuy nhiên, không phải ai cũng hứng thú với cái chết của các tế bào dưới kính hiển vi. Do đó, những dòng mô tả về nghiên cứu khoa học thường khá buồn ngủ, bạn đọc có thể sẽ cảm thấy mí mắt nặng dần khi đọc tới chương này. Vợ của tôi, một bác sĩ gia đình xuất sắc nhưng không đặc biệt hứng thú với nghiên cứu cơ bản, thỉnh thoảng hay bị khó ngủ. Những lúc đó, tôi thường kể cho cô ấy nghe những kết quả nghiên cứu tôi cho là thú vị nhất hiện nay. Trong vòng một nốt nhạc, cô ấy lăn ra ngủ, mặc tôi tự diễn thuyết cho chính mình.

Trong chương này, tôi mô tả căn cứ khoa học của bệnh Alzheimer – mô hình mà tôi và các đồng nghiệp đã phát triển trong hơn ba thập kỷ nghiên cứu về những cơ chế căn bản của hiện tượng thoái hóa thần kinh. Đây cũng chính là cơ sở trị liệu của chương trình ReCODE.

Tất cả chi tiết và ngóc ngách của những khám phá này nằm trong hơn 200 trang báo cáo khoa học của chúng tôi. Giống như vợ tôi, bạn đọc có thể sẽ muốn bỏ qua chương này và cả chương kế tiếp để đi thẳng tới những chương viết về điều trị và đánh giá trên lâm sàng (từ Chương 7 đến Chương 11). Nhưng ai mà biết được, cũng có thể bạn sẽ cảm thấy hào hứng với chương này khi thử nhìn nhận vấn đề một cách khoa học.

Gần cuối năm nhất tại Học viện Công nghệ California (Caltech), tôi tình cờ đọc được một cuốn sách cực kỳ hấp dẫn tên là The Machinery of the Brain(Tạm dịch: Cơ chế của bộ não), viết bởi bác sĩ - kỹ sư Dean Wooldridge(*).

(*) Woolridge được biết tới nhiều nhất dưới biệt danh W - đồng sáng lập công ty tiên phong về không gian và điện tử TRW

Chỉ vài tháng trước đó, tôi còn đang lướt sóng ở Hawaii cùng những người bạn từ Câu lạc bộ Lướt ván Greenback. Nhưng rồi tôi chia tay với tiếng gầm đại dương của vùng biển Kewalo Basin và bãi lướt sóng đầy cá mập có biệt danh Lò Đốt Rác (Incinerators) để đến với thủ phủ của giới nghiên cứu khoa học: Caltech. Đây là nơi những bộ óc lỗi lạc nhất trái đất đã khám phá ra bí ẩn lỗ đen vũ trụ và vật chất tối, các bộ máy di truyền phân tử và cơ sở sinh lý - tâm thần học của hiện tượng phân đôi não bộ trong suốt một khoảng thời gian dài, được đánh dấu bởi 35 giải Nobel, cũng là nơi làm bối cảnh cho bộ phim truyền hình ăn khách “Vụ Nổ Lớn” (The Big Bang Theory).

Wooldridge và Caltech đã mở rộng tầm nhìn của tôi – tới những con côn trùng có hành vi bản năng nhưng không có khả năng lý luận, tới cơ sở sinh lý học của liệu pháp sốc điện, tới khái niệm lạ lùng về việc hai bán cầu não hoạt động độc lập nhau như thể hai thực thể trong một cái đầu! Điều đó quả là lôi cuốn, và tôi đã bị chủ đề não bộ cuốn hút cả đời!

Trong thập niên 70, nhà sinh học Seymour Benzer, một trong những giáo sư tôi yêu thích, đã dùng Drosophila – một loại ruồi giấm nhỏ bé hay bu đậu vào những quả chuối chín nẫu trong bếp – để phát hiện ra những gen quy định cho hành vi. Kết quả thật ngạc nhiên! Ông ấy đã xác định được một gen quy định cho khả năng học và trí nhớ (phát hiện đầu tiên thuộc lĩnh vực này). Những con ruồi đột biến không có gen này được gọi là ruồi “dốt” – một ví dụ phản ánh thói quen của các nhà sinh học phân tử, thích đặt những tên gọi đầy hình tượng cho các gen và kiểu đột biến mà họ khám phá được.

Benzer đã phát hiện một gen khác làm ruồi giấm ngủ cả ngày và thức cả đêm, một gen (gọi là savoir-faire) làm cho con đực giỏi chuyện giao phối, một gen làm chúng mất khả năng lấy lòng con cái, thậm chí là cả gen tạo ra những con ruồi “gay”, hay một gen khiến cho bộ não chúng thoái hóa giống với bộ não của những bệnh nhân mắc Alzheimer.

Từ khi phát hiện được từng gen đơn lẻ trong các trường hợp trên, Benzer tìm được loại protein mà mỗi gen đó sản xuất ra(*). Sau nhiều năm nghiên cứu cật lực, ông cũng khám phá ra ảnh hưởng của mỗi protein cùng với vị trí mà nó tác động trong bộ não của loài ruồi giấm. Điều đó đã giúp ông tìm ra các cơ chế phân tử đằng sau việc học tập và trí nhớ, các nhịp ngày đêm (hay còn gọi là nhịp hằng ngày, được căn cứ theo đồng hồ sinh học của bạn), hành vi tình dục và nhiều chức năng khác của bộ não ruồi giấm.

(*) Gen được cấu thành bởi các chất hóa học gọi là A, T, C, G. Những tổ hợp của chúng mã hóa cho các khối vật chất tạo nên protein. Vì thế, bằng việc khám phá ra các gen và cấu phần của chúng. Benzer có thể tìm ra các protein mà mỗi gen sản xuất ra.

Đầu thập niên 70, tôi đang làm việc trong một phòng nghiên cứu hóa học, tìm hiểu về các trạng thái phân tử bộ ba, cơ học lượng tử và sự truyền năng lượng. Mặc dù những chủ đề này có vẻ khó hiểu nhưng chúng đều dẫn tới câu hỏi sau: Liệu chúng ta có thể hiểu được bản chất của các bệnh liên quan đến bộ não như bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson và bệnh Lou Gehrig, giống như Benzer đã tìm ra nền tảng di truyền học của hành vi qua việc phân tích chức năng bộ não ruồi Drosophila? Dựa vào đó, chúng ta có thể áp dụng các nguyên tắc hóa học cốt lõi này để tìm ra cách chữa bệnh hiệu quả không?

Sau đó, tôi nhận ra một điều. Đó là tôi cần chuyển từ phòng nghiên cứu đến trường y khoa để học về các chứng bệnh của bộ não con người. Tôi cần hiểu tường tận về những gì mà nhóm bệnh thoái hóa thần kinh – Alzheimer, Parkinson, Lou Gehrig và nhiều bệnh khác – đã gây ra cho bệnh nhân, đồng thời cần nắm được những thay đổi về khía cạnh bệnh học thần kinh đã xảy ra trong bộ não của họ. Tôi cũng cần hiểu những đợt bệnh sẽ diễn ra như thế nào để nhìn thấu các cơ chế thiết yếu tác động đến những căn bệnh đáng sợ này. Nếu tôi muốn nuôi hy vọng đóng góp vào việc tìm ra các biện pháp chữa trị hiệu quả, tôi cần phải đào sâu và hiểu hơn về chúng.

Thời đó là thời của bác sĩ Marcus Welby, là lúc các trường y khoa tập trung vào mảng chăm sóc sức khỏe ban đầu. Lúc bấy giờ, cả nước Mỹ phát cuồng với ý tưởng “bác sĩ gia đình”. Vì vậy, những người muốn tiếp tục sự nghiệp y khoa bằng cách theo đuổi song song hai hướng – nghiên cứu y sinh và khám chữa bệnh – được xem như những ứng viên hạng hai.

Tại một cuộc phỏng vấn, người đến từ một khoa của một trường đại học đang trên đà phát triển đã nói với tôi rằng tôi đang phí phạm cuộc đời nếu muốn trở thành bác sĩ lâm sàng thay vì là nhà khoa học. Khi tôi tranh luận rằng việc kết hợp kiến thức khoa học cơ bản và độ nhạy cảm lâm sàng đối với nhu cầu của bệnh nhân sẽ đem lại lợi thế cho một người bác sĩ, anh ta ngửa hai bàn tay lên trời, nhún vai và nói: “Được rồi, bạn có thể muốn làm điều gì đó khác biệt cho thế giới này”.

Cậu nhóc ngây thơ 21 tuổi là tôi khi đó hơi run rẩy vì nghe người khác nói rằng việc trở thành bác sĩ lâm sàng không thể giúp tôi “tạo ra sự khác biệt”. Vậy mà ngược lại, chín năm sau, sau khi tốt nghiệp y khoa tại Duke, làm bác sĩ nội trú Nội khoa tại Duke và sau đó là bác sĩ nội trú Nội thần kinh tại Đại học California, San Francisco (UCSF), tôi đã được gọi một cách nể trọng là “vị bác sĩ lâm sàng muốn làm nghiên cứu cơ bản”.

Một trong những lý do đầu tiên khiến tôi chọn làm nội trú Nội thần kinh tại UCSF là vì vị giáo sư trẻ tên Stanley Prusiner. Lúc bấy giờ, Stan đang nghiên cứu một nhóm các bệnh hiếm gặp gọi là các bệnh xốp não có lây(*). Như tên gọi đã thể hiện, bệnh này có thể lây từ bộ não này sang bộ não khác. Nhóm bệnh này bao gồm cả những bệnh như bệnh bò điên.

(*) Tên gọi cho thấy căn bệnh này có thể lây truyền từ bộ não này sang bộ não khác, làm cho não xuất hiện các lỗ trông giống miếng bọt biển.

Stan tiếp tục được trao giải Nobel năm 1997 cho lĩnh vực Sinh lý họcY khoa nhờ khám phá về các prion, một thuật ngữ ông dùng để mô tả những vật chất – nhỏ hơn cả siêu vi và chỉ chứa protein mà không có vật chất di truyền – đã gây ra các căn bệnh này.

Sau khi hoàn thành chương trình nghiên cứu sinh hậu tiến sĩ trong mảng những bệnh thoái hóa thần kinh tại Phòng nghiên cứu Prusiner, tôi lập một phòng nghiên cứu riêng vào năm 1989 tại Đại học California, Los Angeles (UCLA). Tôi muốn giải quyết hai câu hỏi (có liên quan với nhau) đã tạo động lực cho tôi từ thuở ban đầu. Câu hỏi đầu tiên là: “Tại sao các tế bào não thoái hóa trong những bệnh như Alzheimer?”. Câu hỏi thứ hai là: “Sự thoái hóa thần kinh phát sinh từ các tín hiệu sinh lý phát triển quá mức, hay đơn thuần là bệnh lý, không liên quan gì đến hoạt động sinh lý của cơ thể?”.

Nói cách khác, có phải bệnh Alzheimer chỉ đơn giản do hên xui, giống như việc tình cờ bị giọt a-xít nhỏ lên bàn tay hoặc bị bức xạ vũ trụ phóng trúng? Hay bệnh Alzheimer là chủ đề thú vị hơn nhiều, có nền tảng sâu hơn nhiều? Hoặc có cái gì đó thể hiện sự thay đổi trong các chức năng của não bộ chăng?

Như nhà vật lý học lỗi lạc Richard Feynmen từng nói: “Tạo Hóa chỉ dùng những sợi chỉ dài nhất để dệt nên những họa tiết. Vì thế, mỗi mảnh nhỏ của tấm thảm đều hé lộ cả một tổ chức tổng thể của nó”. Đây là một tin tức tuyệt vời dành cho các nhà vật lý đang nghiên cứu những hạt cơ bản (quark). Nhưng các “sợi chỉ” của bệnh Alzheimer có hé lộ những sự thật nền tảng về bộ não không? Và liệu chúng có chỉ ra con đường để đảo ngược những tiến trình thoái hóa?

Lý do làm cho việc phân biệt giữa hai khả năng sau – liệu quá trình thoái hóa là may rủi hay đã được lập trình (nghĩa là một quá trình sinh lý bình thường của bộ não vì lý do nào đó đã bị kích hoạt quá mức) – trở nên thiết yếu là vì: cách chữa trị cho mỗi hướng trên khác nhau một trời một vực! Nếu sự thoái hóa thần kinh xảy ra được ví như một tai nạn làm rớt giọt a-xít lên bộ não, bạn sẽ cần trung hòa a-xít và cân nhắc dùng các tế bào gốc để tái tạo lại những vùng não nơi những tế bào thần kinh ban đầu đã mất. Thay vào đó, nếu sự thoái hóa thần kinh xảy ra theo kiểu kích hoạt một chương trình nội tại trong não – điều mà một bộ não bình thường, lành mạnh cũng sẽ có – thì bạn sẽ cần tiếp cận theo cách khác: cần hiểu cặn kẽ chương trình nội tại này để xem vấn đề phát sinh từ đâu, rồi quay ngược tiến trình và khôi phục bộ não về trạng thái khỏe mạnh.

Quá trình tự chết tế bào không gây đau đớn, nó tạo ra nhiều thay đổi

Khi tôi thành lập phòng nghiên cứu năm 1989, chúng ta chưa có cách trực tiếp nào giúp phân biệt hai khả năng này. Lý do đơn giản là chúng ta không thể tạo ra một mô hình giản lược của bệnh thoái hóa thần kinh trong đĩa thí nghiệm (đĩa petri).

Không giống với việc đem tế bào ung thư ra khỏi người bệnh và nuôi chúng trong phòng thí nghiệm để nghiên cứu biểu hiện cũng như mức độ chống chịu của chúng, bạn không thể xẻ bộ não của một người sống và lấy vài tế bào thần kinh ra như vậy. Hơn nữa, thời đó không có cách nào để đo lường những tác động của bệnh Alzheimer trong đĩa petri. Vì thế, để quan sát chính xác những gì đã làm cho các điểm tiếp hợp thần kinh (synapse) và tế bào thần kinh (neuron) bị phá hủy ở những bệnh nhân mắc bệnh thoái hóa thần kinh như Alzheimer, chúng ta cần một phương pháp để nuôi các tế bào đó trong đĩa petri, nhằm tái hiện lại các bước chúng đã trải qua, dẫn đến sự tàn phá của Alzheimer.

Một môi trường nuôi cấy tế bào thần kinh như vậy phải điều chỉnh được về mặt di truyền, nghĩa là chúng ta có thể thay đổi các gen trong các tế bào, quan sát xem điều đó thay đổi biểu hiện và diễn tiến bệnh như thế nào trong đĩa petri. Và mô hình in vitro(*) này sẽ cần giả lập căn bệnh một cách trung thực.

(*) In vitro có nghĩa "ở trong kính", dùng để chỉ nơi nuôi cấy tế bào hoặc thực hiện các thí nghiệm trong một đĩa thí nghiệm hoặc ống nghiệm. Ngược với in vitro là in vivo, nghĩa là trong một cơ thể sống, ví dụ trên chuột thí nghiệm.

Hiển nhiên, các tế bào trong ống nghiệm không cần phải chống chịu hay bị mất mát trong chính cái tổ của chúng, cũng không có chức năng “nhìn” được hình ảnh một người quen lâu năm. Nhưng theo lý thuyết, chúng có thể trải qua cùng một quá trình thoái hóa như các tế bào trong bộ não của người bị Alzheimer – khá giống với việc các nhà nghiên cứu ung thư có thể nuôi tế bào ác tính trong ống nghiệm để theo dõi tiến triển, và nhất là quan sát đáp ứng của chúng với các loại thuốc có tiềm năng trị ung thư.

Chúng tôi không thể thực hiện mô hình in vitro như vậy đối với bệnh thoái hóa thần kinh. Vào đầu thập niên 90, có một nỗi ngờ vực lan rộng trong giới khoa học thần kinh, rằng những mô hình như vậy không liên quan với bệnh. Theo kiến thức thông thường, với bất kỳ quá trình nào xảy ra trong vòng vài giờ hay vài ngày trên đĩa petri, khả năng cao là chúng không có liên hệ gì với tiến trình đã xảy ra từ năm này qua năm khác ở bệnh nhân mắc bệnh thoái hóa thần kinh. May thay, kiến thức thông thường đó hóa ra là sai, chúng tôi khám phá ra rằng mô hình thí nghiệm đơn giản mà nhóm tôi phát triển đã trở thành công cụ cho phép chúng tôi phát triển những phác đồ điều trị có hiệu quả đầu tiên, có khả năng quay ngược tiến trình sa sút trí tuệ.

Vào năm 1994, tôi và các đồng nghiệp trong nhóm nghiên cứu bắt đầu nuôi các tế bào não người và chuột trong các đĩa petri (Các tế bào của người được lấy từ u nguyên bào thần kinh hoặc u tế bào thần kinh đệm. Các tế bào ung thư này phát triển và tăng sinh hầu như vô tận, vì thế cung cấp một nguồn các dòng tế bào cực kỳ hữu ích cho nghiên cứu. Gần đây, những tế bào này đã được thay thế phần lớn bởi các tế bào gốc. Đáng tiếc, tế bào gốc vẫn chưa có mặt vào năm 1994). Chúng tôi sử dụng một quá trình gọi là chuyển nạp, trong đó chúng tôi thêm các gen liên quan đến bệnh Alzheimer và các bệnh thoái hóa thần kinh khác vào trong các tế bào rồi quan sát chúng.

Ban đầu, các tế bào đó trông không thay đổi. Về cơ bản, chúng không khác gì những tế bào không bị chuyển nạp các gen gây bệnh. Tuy nhiên, thật đáng kinh ngạc, chúng có thể tự tiêu hủy bất thình lình! Cụ thể là, khi chúng tôi phá hủy các tế bào khỏe mạnh ở nhóm đối chứng bằng cách lấy đi các dưỡng chất và thêm chất có độc tính nhẹ vào đĩa petri, chúng sẽ chống lại những chất đó và vẫn tồn tại được. Nhưng khi chúng tôi làm cho môi trường sống của các tế bào bị chuyển gen gây bệnh thoái hóa thần kinh trở nên tồi tệ, chúng đều chết. Hầu như chả có chút sức chống chọi nào với môi trường. Điều đó giống như việc cả một tiểu đoàn đồng loạt đầu hàng ngay sau khi quân địch mới khai hỏa những phát súng đầu tiên. Ngạc nhiên thay, hiện tượng này xảy ra trong tất cả trường hợp – dù gen được cài vào là của bệnh Lou Gehrig, Huntington hay Alzheimer.

Dù vậy, khi xem xét kỹ hơn, chúng tôi nhận ra các tế bào của bệnh Alzheimer và những căn bệnh khác không chết theo cách truyền thống. Không hề! Chúng đã kích hoạt chương trình tự tiêu hủy – một chuỗi những phản ứng sinh hóa phá hủy tế bào từ bên trong, giống như thể tế bào đã tự thực hiện cuộc thảm sát chính nó. Nói một cách cường điệu hóa ví dụ minh họa ở trên, tiểu đoàn của chúng tôi không hề chống trả khi bị tấn công, chúng đã tự sát bằng chính vũ khí của mình. Lần đầu tiên chứng kiến điều này xảy ra, tôi thấy sốc và cả phấn khích. Lần đầu tiên trong đời, chúng tôi quan sát được hiệu ứng của một bệnh thoái hóa thần kinh không phải trong bộ não người mà là trên những tế bào tí hon trong đĩa petri – quá trình chỉ diễn ra trong vài ngày. Điều này đã mở ra mọi khả năng đặt câu hỏi về loại liệu pháp khả dĩ ngăn chặn hoặc quay ngược được tiến trình trên.

Khi xảy ra vào đúng thời điểm và đúng vị trí, hiện tượng tế bào tự sát là một quá trình hết sức bình thường. Ví dụ, trong khoảng thời gian bạn đếm đến hai, đã có 1 triệu bạch cầu trong cơ thể bạn tự tiêu! Sau đó, chúng được thay thế bởi 1 triệu tế bào bạch cầu mới. Hiện tượng chết tế bào theo chương trình là điều thiết yếu đối với nhiều chức năng trong cơ thể. Chúng ta sẽ không thể sống sót nếu không có chúng. Nếu tế bào không tự chết đi, những ngón tay của chúng ta sẽ bị dính với nhau như mạng nhện (vì phần mô giữa các ngón không tự tiêu đi), bộ não của ta sẽ phát triển vượt ra khỏi hộp sọ, và những bệnh ung thư sẽ lan tràn khắp cơ thể (bởi vì các tế bào ác tính sẽ tồn tại mãi mà không tự tiêu đi như bình thường), cùng với rất nhiều rắc rối khác. Vì thế, sự tự chết của tế bào là quá trình thiết yếu để sinh tồn.

Mặt khác, quá nhiều tế bào tự tiêu hủy ở vị trí sai hoặc vào thời điểm sai sẽ gây ra dị tật bẩm sinh hoặc phá hủy cơ quan của cơ thể. Như thí nghiệm năm 1994 cho thấy, chúng có thể gây ra những bệnh như Alzheimer. Khám phá về hiện tượng các gen liên quan đến Alzheimer làm tế bào não tự tiêu hủy đã dẫn chúng tôi đến điều chúng tôi đang tìm kiếm: có được một mô hình giản lược để nghiên cứu bệnh Alzheimer trong đĩa thí nghiệm.

Giờ đây, chúng tôi đã có thể đặt câu hỏi về các cơ chế nền tảng đã chi phối quá trình đó và thử nghiệm các biện pháp chữa trị có tiềm năng. Dĩ nhiên, bất cứ điều gì chúng tôi tìm ra đều cần được xác thực lại, trước tiên là trên động vật thí nghiệm mang các gen bệnh Alzheimer (chúng được gọi là những mô hình bệnh Alzheimer trên chuột biến đổi gen) và sau cùng là trên bệnh nhân.

So với việc khám phá ra một mảnh ghép đơn độc trong bức tranh Alzheimer trên chuột thí nghiệm mất gần 6 tháng, chúng tôi có thể tìm ra điều tương tự trong mẻ nuôi cấy tế bào chỉ trong vài ngày. Khung thời gian này đem lại cơ hội tuyệt vời để chúng tôi nhanh chóng xử lý một số lượng khổng lồ các cơ chế (có thể liên quan đến bệnh Alzheimer) cần được nghiên cứu, cũng như để tầm soát hàng ngàn các hợp chất nhằm nhận diện những chất nào giúp chặn đứng các cơ chế sinh bệnh nói trên.

Thời khắc Eureka đầu tiên

Bộ não của mỗi người chúng ta được ví như một chiếc máy tính có sức mạnh đáng nể. Chúng chứa khoảng 100 tỷ tế bào thần kinh (neuron), mỗi tế bào có trung bình 10.000 kết nối với các tế bào khác, gộp lại thành gần một nghìn triệu triệu – 1.000.000.000.000.000 kết nối, hay còn gọi là điểm tiếp hợp thần kinh (synapse). Mỗi cảm xúc, mỗi suy nghĩ, mỗi ký ức, mỗi quyết định, mỗi động tác múa hoàn mỹ, mỗi ý tưởng sáng tạo, mỗi âm mưu toan tính, mỗi cử chỉ thanh lịch, mỗi hành vi khủng bố, mỗi tội lỗi, mỗi hành động tử tế của con người – tất cả đều bắt nguồn từ những kết nối này, vốn là cách mà các tế bào não liên lạc với nhau.

Bất kỳ suy nghĩ nào hình thành bởi con người – từ quyết định của ông tổng trấn Pontius Pilate giải Chúa Jesus đến Núi Sọ để hành hình, đến Julius Caesar khi nhận ra ngay cả Brutus cũng phản bội ông, hay lựa chọn của bạn khi ghé tiệm cà phê Starbucks hôm qua lẫn trong lần đi bầu cử gần đây nhất – đều là kết quả của những tín hiệu được truyền dọc theo từng tế bào thần kinh, băng qua synapse để tới tế bào thần kinh tiếp theo trong một mạng lưới nhất định, rồi di chuyển tới tế bào thần kinh kế, cứ thế tiếp tục cho tới khi bạn nói ra hoặc bước đi hoặc thể hiện bất cứ cử chỉ nào ngoài đời thật, tương ứng với suy nghĩ trong não bộ.

Mỗi tế bào thần kinh của não cần một phương thức thu nhận thông tin từ bên ngoài vào các trung khu tương ứng của chúng ở trong não. Chúng làm được điều đó nhờ có gắn những thụ thể. Đó là những phân tử chất đạm (protein), được sản xuất từ trong lòng tế bào và đưa ra ngoài bề mặt giống như kiểu một camera an ninh được vận chuyển từ nhà máy sản xuất đến nơi lắp đặt. Các thụ thể cảm nhận những gì đang xảy ra trong môi trường bên ngoài mỗi tế bào (cũng như môi trường bên trong), bao gồm rất nhiều thông tin ở cấp độ phân tử.

Có thụ thể nhạy cảm với nội tiết tố (hormone) từ tuyến giáp và các hormone khác liên quan đến vitamin D. Có thụ thể nhạy với estradiol, với yếu tố tăng trưởng thần kinh, hoặc với dopamine – chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến cảm giác trông đợi phần thưởng. Các thụ thể có thể nhận biết được các phân tử từ bên ngoài (hoặc bên trong, tùy thuộc loại thụ thể) tế bào, bắt giữ chúng như kiểu cửa hàng bánh mì đón nhận chiếc xe tải chở đầy bột đường rồi hướng dẫn tế bào cách phản hồi tương ứng, khởi đầu một chuỗi các phản ứng hóa sinh bên trong tế bào(*).

(*) Quá trình phản hồi với thông tin bên ngoài tế bào bằng những phản ứng hóa sinh khởi đầu bên trong tế bào được gọi là "chuyền nạp tín hiệu"

Mỗi thụ thể làm việc này hàng tỷ lần trong một ngày. Nếu không như thế, có lẽ chúng ta đã là những sinh vật không có sự sống. Vì thế, khi chúng tôi tình cờ khám phá ra một thụ thể ở phần nền não trước, khu vực não thường bị tác động nhất trong bệnh Alzheimer, và không hiểu nó đang làm chức năng gì, chúng tôi cực kỳ tò mò.

Chúng tôi đặt giả thuyết rằng thụ thể này ít nhiều có liên quan đến sự thoái hóa tế bào. Nền tảng của giả thuyết này dựa trên trình tự các amino acid của thụ thể (các amino acid là những “viên gạch” hóa học tạo nên các protein, giống như một viên ngọc trong chuỗi ngọc đeo cổ). Tuy nhiên, giả thuyết này có vẻ mâu thuẫn, bởi vì có một điều ít người biết về chức năng của thụ thể này là nó gắn vào (và tương tác chặt chẽ với) các phối tử tên là neurotrophin – chất góp phần vào việc tế bào ở trạng thái khỏe mạnh thay vì chết đi.

Lúc bấy giờ, Shahrooz Rabizadeh – một sinh viên trẻ xuất sắc của đại học UCLA – đang làm việc trong phòng thí nghiệm của tôi. Em ấy đã chuyển đoạn gen này (tên là p75NTR, một loại thụ thể phổ biến của neurotrophin) vào trong các tế bào thần kinh, làm cho tế bào sản xuất ra loại thụ thể này, rồi sau đó thêm vào phối tử neurotrophin tương ứng và đo lường mức độ chết tế bào diễn ra sau đó.

Vào tháng 12 năm 1992, em ấy đem dữ liệu vào văn phòng tôi và nói rằng thí nghiệm đã thất bại. Sự kết hợp phối tử – thụ thể có vẻ đã làm giảm tổng lượng tế bào chết đi, thay vì tăng lên.

Ngày nay, các thí nghiệm thú vị và nhiều tính phát kiến nhất – những khoảnh khắc tìm ra một chất hóa học không nhìn thấy được, hoặc một tế bào vụn vặt có thể làm chấn động địa cầu – thường không được thành công như mong đợi. Nhưng không phải lúc nào chúng cũng thất bại toàn tập: chúng chỉ cho ra những kết quả đi ngược lại so với kỳ vọng của bạn.

Trong phép biện chứng Hegel về chính đề → phản đề → tổng hợp, kết quả không mong đợi và trái ngược như thế đem lại một phản đề rất cần thiết để tổng hợp nên tri thức mới. Những kết quả của Shahrooz cũng vậy. Khi phối tử của neurotrophin gắn vào thụ thể của chúng, chúng không kích hoạt thụ thể để khởi động sự chết tế bào, vì thế giả thuyết của chúng tôi không đúng. Nhưng với sự lắt léo đầy bất ngờ, chúng tôi phát hiện ra rằng bản thân một thụ thể không gắn với phối tử – vốn là trạng thái “bất hoạt” của thụ thể – lại kích hoạt tế bào đi vào quá trình tự tiêu hủy! Các tế bào vốn được nghĩ rằng sẽ không bị tác động – những tế bào có thụ thể “bất hoạt” vì không có phối tử – đã đồng loạt tự tiêu hủy. Và ngay trước khi tế bào chết đi, các liên kết thần kinh giữa chúng sẽ biến mất.

Khoan đã! Vậy là loại phối tử gắn với p75NTR sẽ gây bất hoạt hoàn toàn cơ chế tự tiêu hủy này. Nói ngắn gọn là phối tử đó sẽ ngăn chặn tế bào “tự tử”. Chúng tôi đã tìm ra một loại thụ thể hoàn toàn mới, loại sẽ khởi động quá trình chết tế bào ngay cả khi chúng ta vẫn tưởng các thụ thể đang ở trạng thái bất hoạt – tức là lúc không gắn phối tử – và ngược lại. Chúng ngăn chặn sự chết tế bào khi phối tử đã gắn kết.

Điều này giống như việc tìm ra một loại ổ khóa mới, ngay khi chìa khóa (phối tử) được rút ra khỏi ổ, cả căn nhà sẽ bị thiêu rụi. Điều này cũng có nghĩa, một khi có tế bào nào đó sản xuất ra loại thụ thể này, nó sẽ trở nên phụ thuộc vào – nói cách khác là “bị nghiện” với – phối tử: chìa khóa phải nằm trong ổ khóa, nếu không mọi thứ sẽ xảy ra như ta đã biết.

Những hậu quả của việc tạo ra loại thụ thể này đối với tế bào thần kinh về cơ bản sẽ quyết định ranh giới sống hay chết của tế bào. Một khi tế bào thần kinh sản xuất thụ thể này, sự tồn tại của nó lệ thuộc vào neurotrophin: chìa khóa mang tên neurotrophin phải nằm trong thụ thể, nếu không tế bào thần kinh sẽ chết. Vì thế, chúng tôi gọi những thụ thể này là các thụ thể lệ thuộc, và công bố kết quả trên Science1, một tạp chí hàng đầu.

Lúc bấy giờ là đợt nghỉ lễ, tôi đã lái xe vòng vòng hàng giờ liền trong lơ đễnh, tâm trí luôn bận nghĩ đến những thụ thể mới này – một thứ ngoại lệ với tất cả những gì tôi được dạy về sự hoạt hóa thụ thể. Tôi nhận ra, đặc điểm hành vi của những thụ thể này gợi ý rằng chúng có thể liên quan tới sự phát triển của phôi, cũng như sự phát triển và lan rộng của các loại ung thư và các bệnh thoái hóa thần kinh. Đây chính xác là trường hợp của chúng tôi. Nó giúp chúng tôi hiểu sâu hơn căn bệnh Alzheimer. Có khi nào các tế bào não bị tổn thương trong bệnh Alzheimer đã bị kích hoạt quá trình tự tiêu hủy khi những thụ thể phụ thuộc mất gắn kết với phối tử của chúng?

Sức mạnh của một lý thuyết mới phụ thuộc vào độ chính xác của các dự đoán, vẻ đẹp của tính giản đơn và tầm quan trọng của các ứng dụng sâu rộng từ nó. Đối với lý thuyết thụ thể phụ thuộc, nó đã dự đoán chính xác sự thay đổi ở mức phân tử của hiện tượng di căn tế bào ung thư, gợi ý một phương pháp mới trong điều trị loại biến chứng ung thư tồi tệ nhất – sự di căn tế bào ung thư khắp cơ thể. Như bạn sẽ thấy, nó cũng đem lại cho chúng tôi manh mối đầu tiên về cách điều trị hiệu quả bệnh Alzheimer. Sự đơn giản của lý thuyết này cho phép chúng tôi hiểu được một chuỗi phức tạp các quan sát về sự phát triển và xâm lấn của khối u, sự di căn, sự lão hóa, sự thoái hóa thần kinh, kể cả tính ứng dụng cực kỳ rộng lớn và đầy triển vọng của chúng.

Đã có 21 thụ thể phụ thuộc được nhận diện, bảy hội nghị quốc tế được tổ chức, hàng trăm bài báo khoa học được xuất bản, tất cả đều cho thấy rằng các thụ thể kiểm soát sự phụ thuộc dựa trên đủ loại phân tử khác nhau, từ các yếu tố hướng thần kinh cho đến các hormone hay các phân tử neo giữ tế bào nằm đúng vị trí. Chúng đóng rất nhiều vai trò ngoài việc kiểm soát sự di căn của tế bào ung thư. Chúng kiểm soát một phần sự phát triển phôi thai, sự trùng khớp giữa thông tin tiếp nhận với đích đến nằm trong hệ thần kinh và sự co nhỏ tế bào khi không được chống đỡ tốt.

Chúng tôi muốn biết liệu các thụ thể này có liên quan gì đến bản thân căn bệnh Alzheimer hay không. Nếu có, làm thế nào tất cả những mảnh ghép tri thức – từ hơn 50.000 bài báo được công bố về bệnh Alzheimer – ăn khớp với nhau?(*)

(*) Các thụ thể phụ thuộc cũng đóng vai trò trong sự di căn khối u, thông qua việc các tế bào phóng thích từ khối u ban đầu và lan rộng đến nhiều vị trí cách xa trong cơ thể

Tôi không thể ngừng nghĩ về điều tôi đã từng đọc được khi còn là sinh viên năm nhất đại học. Năm 1928, Paul Dirac (người đã đoạt giải Nobel Vật lý học vào năm 1933) tự hỏi liệu có một thứ gì đó tương tự một “lỗ hổng” điện tử (electron “hole”). Có nghĩa là một thứ gì đó đối nghịch với “điện tử” (electron) không. Năm 1932, loại phần tử mà ông ấy dự đoán – đối điện tử, hay còn gọi là positron – được khám phá ra, đã chứng minh sự tồn tại của phản vật chất. Các thụ thể phụ thuộc được tìm thấy trên các tế bào thần kinh đã gửi đến chính tế bào thần kinh ấy thông điệp “Hãy chết đi!” mỗi khi chúng thiếu gắn kết với các phân tử neurotrophin. Các neurotrophin vì thế được ví như các phân tử cứu-sống hoặc ngăn-chặn-sự-tiêu-hủy.

Tôi tự hỏi liệu có tồn tại một dạng đối-trophin (anti-trophin) nào hay không. Theo lý thuyết, đây sẽ là một phân tử ngăn cản các neurotrophin không gắn kết được với thụ thể phụ thuộc, có lẽ do đối- trophin đã chiếm lấy vị trí gắn kết đó trên thụ thể phụ thuộc (Quay trở lại hình tượng tiệm bánh của chúng tôi, lúc này xe tải chở đầy bột đường không thể tiến vào cửa giao nhận hàng nếu một xe tải chở than củi khác đã đỗ ở vị trí đó). Nếu một phân tử đối-trophin đã chiếm chỗ của neurotrophin, các thụ thể sẽ gửi tín hiệu “Hãy chết đi!” tới các tế bào thần kinh như thể không hề có sự tồn tại của neurotrophin tại đó. Ngạc nhiên thay, chúng tôi phát hiện ra rằng đây chính xác là những gì xảy ra trong bệnh Alzheimer.

Sự thật về bệnh Alzheimer

Như bác sĩ Aloysius Alzheimer đã quan sát thấy ở một bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer (căn bệnh này được đặt theo tên của ông), bộ não của họ xuất hiện nhiều mảng và đám rối. Các mảng này, trông như một quầng bông của giống cây bạch đàn Mỹ, chủ yếu được tạo thành bởi loại phân tử peptide amyloid-beta (Aβ) như tôi đã giải thích trong Chương 1.

Điều tiếp tục gây trở ngại cho các nhà thần kinh học là phân tử amyloid-beta vẫn có vai trò chức năng ở người bình thường, nhưng vẫn độc hại đối với các tế bào thần kinh, đặc biệt là khi tồn tại ở dạng các chuỗi amyloid-beta ngắn gọi là các oligomer.

Hóa ra, những phân tử amyloid-beta đáp ứng đúng những điều kiện mà bạn trông đợi ở một chất đối-trophin: chúng liên kết với nhiều thụ thể trên các tế bào thần kinh, ngăn chặn quá trình cần thiết để giữ các thụ thể không gửi đi tín hiệu “Hãy chết đi!” tới các tế bào thần kinh. Thỉnh thoảng, hoạt động đối-trophin là hoạt động lành mạnh. Như tôi nói ở trên, trong một vài tình huống, các tế bào cần phải tự tiêu hủy – như khi chúng bị tổn thương hoặc không thực hiện được chức năng nữa – và hy sinh để nhường chỗ cho các tế bào khác thay thế. Nhưng nếu hoạt động đối-trophin diễn ra quá mức, hoạt động này sẽ làm cho nhiều thụ thể phụ thuộc gửi đi tín hiệu “Hãy chết đi!” tới các tế bào thần kinh.

Bức tranh thực sự về bệnh Alzheimer dần rõ ràng. Một phân tử được gọi là amyloid-beta, vốn hoạt động như một chất đối-trophin tích lũy ở nồng độ cao trong não, kích thích các thụ thể phụ thuộc giảm đi các liên kết giữa chúng (những điểm tiếp hợp này là điều thiết yếu cho quá trình ghi nhớ, chúng mất đi trong bệnh Alzheimer) và cuối cùng là tiêu diệt các tế bào thần kinh. Vậy điều gì đã gây ra sự tích lũy quá mức amyloid-beta?

Để hiểu được điều đó, chúng tôi cần xem xét xem amyloid-beta có nguồn gốc từ đâu, nói cách khác là chúng được tạo nên từ phân tử gì. Theo lý lẽ, phân tử đó được gọi là protein tiền chất amyloid – APP (amyloid precursor protein). Như chúng tôi đã khám phá ra vào năm 2000, bản thân APP là một thụ thể phụ thuộc, nó giống với những thụ thể phụ thuộc được mô tả ở trên. Chúng nhô ra trên bề mặt của các tế bào thần kinh(*), đặc biệt là ở vị trí gần các điểm tiếp hợp thần kinh.

(*) Và trên bề mặt các tế bào khác, ở mức độ ít hơn.

APP là một thụ thể có kích thước lý tưởng. Nó bao gồm 695 “viên ngọc” amino acid trong một chuỗi ngọc (Bản thân amyloid-beta chỉ là một phần nhỏ của APP, chứa 40 hay 42 amino acid). Việc biết chính xác cách APP hoạt động với vai trò thụ thể phụ thuộc sẽ giúp ta hiểu cặn kẽ hơn về nguyên nhân đằng sau bệnh Alzheimer.

Sau khi APP được các tế bào thần kinh sản xuất, nó được phân cắt bởi những “cây kéo” là các phân tử protease. Những cây kéo này hoặc là cắt ở 3 vị trí dọc theo chuỗi 695 amino acid, hoặc là ở 1 vị trí nhất định. Dĩ nhiên, vị trí cắt khác nhau tạo ra các phân đoạn khác nhau, giống như việc bạn cắt chiếc bánh pasta ở chỗ này sẽ tạo ra những miếng bánh hình thù khác với khi bạn cắt ở chỗ kia hay chỗ nọ.

Trong trường hợp của APP, khi ta cắt nó tại 3 vị trí nhất định(**) sẽ tạo ra 4 phân tử peptide: sAPPβ (APP beta hòa tan – soluble APPβ), Jcasp, C31 và amyloid-beta. Tất cả 4 peptide này đều đóng vai trò trong các quá trình ẩn sau bệnh Alzheimer: sự mất các kết nối thần kinh của não, kiểu như các đầu “tận thần kinh” vốn vươn ra ngoài để kết nối với các tế bào thần kinh khác, nay đã teo quắt lại và kích hoạt sự chết tế bào theo chương trình.

(**) Chúng được gọi là vị trí β (beta), vị trí y (gamma) và vị trí caspase

Mặt khác, APP cũng có thể được phân cắt tại 1 vị trí. Nếu vậy, kết quả chỉ có 2 peptide được tạo ra: sAPPα và αCTF. Bộ đôi này có tác động trái ngược hoàn toàn với bộ tứ peptide ở trên. Chúng duy trì các kết nối thần kinh, nuôi dưỡng các nhánh và đầu “tận thần kinh”, giúp chúng phát triển dài ra đồng thời chặn đứng chương trình tự sát của các tế bào thần kinh. Nói ngắn gọn, chúng là những peptide chống lại bệnh Alzheimer.

Tôi cược rằng bạn đã hiểu ra nút thắt ở đây: để giảm nguy cơ mắc Alzheimer, ta phải giảm thiểu sự sản xuất “bộ tứ” gây bệnh và sản xuất tối đa “bộ đôi” ngăn ngừa bệnh Alzheimer. Rõ ràng, đây không phải điều cứ muốn là được. Nhưng bạn có thể làm nó xảy ra bằng cách thực hiện phác đồ ReCODE.

Để tôi nhắc lại một lần nữa, vì đây là những hiểu biết rất nền tảng về ReCODE. Tùy vào cách phân tử APP được phân cắt thế nào, các sản phẩm tạo ra sẽ hỗ trợ những quá trình liên quan đến sự tạo thành và duy trì trí nhớ của tế bào hoặc phá hủy chúng. Như bạn đã biết, mỗi bệnh nhân Alzheimer đều đang ở bên thiệt hại trên cán cân lợi-hại này, khi APP bị cắt theo kiểu tạo ra bộ tứ phá hủy trí tuệ.

Tương tự, những người đang có nguy cơ tiến triển bệnh Alzheimer cũng đang bị lệch về phía thiệt hại. Trong não bộ của họ, các phân tử APP cũng bị phân cắt quá nhiều theo hướng tạo ra bộ tứ phá hủy hơn là bộ đôi củng cố khả năng trí tuệ. Với những người này, những bộ tứ tạo ra chưa tích tụ đủ lâu để gây ra sự mất trí nhớ trầm trọng và sụt giảm trí tuệ rõ rệt. Tuy nhiên, bạn có thể chắc rằng – dù chưa được kiểm chứng – chuyện đó sớm muộn gì cũng sẽ xảy ra.

Việc bị lệch về phía thiệt hại trên cán cân của một quá trình sinh lý thiết yếu không chỉ diễn ra trong não bộ. Nó còn là cơ chế nền tảng của bệnh loãng xương, là tình trạng mất xương xảy ra rõ rệt ở người già (và thường gặp ở giới nữ), bên cạnh các chứng bệnh khác.

Trong bệnh loãng xương, người ta tìm thấy sự mất cân bằng giữa quá trình tạo xương (được thực hiện bởi các tế bào gọi là “tạo cốt bào”) và quá trình tiêu xương (được thực hiện bởi các tế bào gọi là “hủy cốt bào”).

Sự mất cân bằng này cũng giống như việc bạn thuê cùng lúc hai nhà thầu sửa nhà, một bên muốn đập bớt còn một bên muốn xây thêm. Bạn có thể tưởng tượng điều gì sẽ xảy ra nếu nhà thầu thứ nhất đã có mặt và đang dùng búa tạ hăng say đập tường. Trong khi đó, nhà thầu thứ hai đang phải loay hoay chạy vòng quanh khu nhà tìm nơi gửi xe. Kết quả, nhà bạn cứ sập dần.

Đó là điều đã xảy ra trong bệnh loãng xương: hoạt động tạo xương bị áp đảo bởi hoạt động hủy xương (tiêu xương). Bạn mất dần mô xương, có nguy cơ cao bị loãng xương và gãy các xương quan trọng, gây nguy hiểm tính mạng.

Chúng tôi khám phá ra rằng, bệnh Alzheimer cũng có nhiều điểm tương đồng. Thay vì việc phá hủy xương việc lấn át tạo xương, quá trình phá hủy các synapse (gây ra bởi bộ tứ phá hủy) lấn át quá trình sản xuất và duy trì chúng (vốn là công việc của bộ đôi củng cố nhận thức). Nói cách khác, tín hiệu hủy synapse áp đảo tín hiệu tạo synapse.

Nhờ vậy, chúng tôi hiểu ra điều tiếp theo mình cần giải đáp chính là: điều gì quyết định tỷ lệ tương quan giữa bộ tứ phá hủy và bộ đôi xây dựng trong bộ não một người nào đó?

Bò điên và ma cà rồng

Hóa ra, cách thức phân tử APP được phân cắt – theo kiểu cắt tại ba vị trí (tạo thành bộ tứ gây bệnh Alzheimer) hay cắt tại một điểm (tạo thành bộ đôi nuôi dưỡng tế bào thần kinh) – được quyết định bởi loại phân tử có liên kết với nó.

Nếu APP bắt giữ một phân tử gọi là netrin-1 (có nguồn gốc từ ngôn ngữ Sanskrit, “netr” nghĩa là “người hướng dẫn”), APP được phân cắt tại một vị trí, cho ra hai phân tử sAPPα và αCTF – hỗ trợ sự tăng trưởng của các sợi trục thần kinh và các synapse xung quanh cũng như trạng thái khỏe mạnh của tế bào thần kinh, ngăn chặn quá trình chết tế bào2.

Thay vào đó, nếu APP bắt giữ amyloid-beta, APP sẽ được cắt tại ba vị trí, tạo ra bộ tứ các phân tử gây bệnh Alzheimer. Như bạn đã biết, bộ tứ đó bao gồm amyloid-beta. Đúng vậy, khi amyloid-beta được tạo thành từ việc phân cắt APP, nó tiếp tục gắn vào các phân tử APP khác, kích thích APP tạo ra nhiều amyloid-beta!

Có thể bạn đang tự hỏi amyloid-beta vốn dĩ được tạo ra từ đâu. Câu hỏi này nghe có vẻ giống vấn đề “con gà có trước hay quả trứng có trước”: cần phải có amyloid-beta để làm APP bị phân cắt theo kiểu tiếp tục tạo ra amyloid-beta. Nhưng hãy nhớ rằng APP là một thụ thể phụ thuộc, vì thế nó chỉ cần lấy đi loại phân tử hỗ trợ (như netrin-1), quá trình domino sẽ bắt đầu, và APP sẽ sản xuất ra amyloid-beta.

Việc khám phá ra “amyloid-beta là nguyên nhân khiến APP sản xuất nhiều amyloid-beta hơn” cho thấy amyloid-beta có đặc tính của một prion.

Tương tự các prion trong bệnh bò điên, amyloid-beta có thể tự sao chép chính chúng mà không cần vật chất di truyền (vốn là cách mà các tế bào sản xuất tất cả các loại protein khác). Như một con ma cà rồng tí hon, amyloid-beta “đớp” lấy thụ thể APP và tạo ra một tiểu ma cà rồng khác.

Hai phân tử APP và amyloid-beta cùng tạo ra thứ gọi là vòng prion, quá trình lặp đi lặp lại tạo thành vòng luẩn quẩn, sản xuất ngày càng nhiều amyloid-beta có tính phá hủy neuron và synapse. Đây là lý do ReCODE được thiết kế ra để đảo ngược quá trình cân bằng APP, làm giảm kiểu phân cắt tạo ra amyloid-beta (có tính phá hủy synapse) và tăng quá trình phân cắt tạo ra hai peptide hỗ trợ synapse là sAPPα và αCTF.

Để tôi tóm tắt lại. Các tế bào thần kinh (neuron) có gắn các thụ thể gọi là APP. Khi APP bắt giữ một loại phân tử tên là netrin-1 lơ lửng trong môi trường nội tế bào, nó gửi một tín hiệu đến các neuron, giúp chúng duy trì sự khỏe mạnh và đảm nhiệm tốt chức năng. Khi APP không bắt giữ được netrin-1 và thiếu các kết nối hỗ trợ khác, nó sẽ gửi đi một tín hiệu hoàn toàn khác, ra lệnh cho neuron tự tiêu hủy.

Việc bắt giữ các phân tử đang lơ lửng cũng có khả năng tạo một hiệu ứng thứ hai trên bản thân APP: khi thụ thể APP bắt giữ phân tử amyloid-beta, nó giải phóng một dòng thác các phản ứng hóa học làm cho APP bị phân cắt theo kiểu tạo ra amyloid-beta. Số lượng amyloid- beta bắt đầu áp đảo so với netrin-1. Do đó, thụ thể APP ngày càng ít khả năng bắt giữ được netrin-1 và tăng khả năng bắt giữ amyloid-beta. APP dừng việc gửi đi các tín hiệu mang thông điệp “Sống khỏe mạnh nhé!” tới các neuron, cuối cùng làm cho neuron và các synapse của nó bắt đầu sự chết tế bào theo chương trình.

Vì thế, bất cứ cách điều trị Alzheimer hiệu quả nào cũng cần có phương pháp chuyển đổi quy trình APP theo hướng gửi đi các tín hiệu hỗ trợ và tránh xa hướng tạo ra tín hiệu phá hủy. Trong chuỗi các thí nghiệm tiếp theo, chúng tôi tìm kiếm tất cả các yếu tố có chức năng này, không chỉ netrin-1 và amyloid-beta.

Thực tế là APP có đáp ứng – nghĩa là chịu tác động trực tiếp hay gián tiếp – với hàng tá loại phân tử. Quan trọng là tất cả đều có liên hệ với bệnh Alzheimer: estrogen và testosterone, hormone tuyến giáp và insulin, phân tử NF-κB của quá trình viêm và “phân tử của sự sống thọ” sirtuin SirT1 (nổi tiếng là được hoạt hóa bởi chất resveratrol có trong rượu vang đỏ), vitamin D,... Những phân tử này và nhiều loại khác đều có tác động lên thụ thể APP và lên chuyện APP bị cắt thành các phân đoạn gây bệnh hay ngăn ngừa bệnh Alzheimer.

Tương tự, chúng ta có các yếu tố liên quan đến giấc ngủ và sự căng thẳng. Mặc dù các yếu tố này thoạt nhiên có vẻ không liên quan, nhưng chúng đều góp phần vào nguy cơ mắc bệnh Alzheimer vì chúng có tác động đòn bẩy lên điểm mấu chốt của quá trình hình thành bệnh Alzheimer. Giống như phát biểu của Archimedes về việc “nếu có một điểm tựa và một đòn bẩy đủ dài, chúng ta có thể dịch chuyển cả Trái đất”, những phân tử và các yếu tố cũng có điểm then chốt tương tự, tại đó APP bị thúc đẩy đi vào con đường tiêu hủy các synapse và neuron hay đi theo con đường duy trì và bồi đắp chúng.

Điều này nghe có vẻ quá phức tạp? Nó đúng là như vậy đấy. Bạn có thể trông đợi gì khi đối mặt với các quá trình xảy ra trong một hệ thống phức tạp, đồ sộ bậc nhất vũ trụ – bộ não con người? Tuy vậy, thực tế là mọi thứ cũng không khác lắm so với những gì đã xảy ra trong tiệm bánh mà tôi vẫn nhắc tới ở trên.

Tiệm bánh này quản trị doanh thu rất cẩn thận – từ doanh số bán bánh quy bơ và các sản phẩm khác, từ nguồn tiền lãi ngân hàng, từ việc thỉnh thoảng cho thuê không gian ngoài trời để tổ chức tiệc tùng. Cửa tiệm muốn đảm bảo có đủ doanh thu để chi trả cho nhân công, nguyên vật liệu, các đồ dùng cần thiết, tiền thuê mặt bằng và các chi phí khác. Liệu nó có đủ tiền trả chi phí chạy lò nướng bánh sáu hay bảy ngày một tuần không? Đủ để trả lương cho hai hay ba thợ phụ không? Có đủ vốn dành dụm để cải tiến lò nướng bánh cũ, lắp đặt một cái máy vi tính mới, thay mới trần nhà cũ kỹ để trông sáng sủa hơn không? Tiệm có nên cho người thợ làm bánh lớn tuổi nghỉ hưu, người mà gần đây hay nhầm lẫn giữa độ C và độ F khi điều chỉnh lò nướng bánh không?

Tương tự, bộ não của bạn không ngừng đánh giá những thông tin “đi vào” và “đi ra”: những cấu trúc nào giúp nó có đủ nguồn tài nguyên để vận hành, cái nào cần được thay thế, cái nào cần được nghỉ hưu,... Nó có gần một triệu tỷ các kết nối thần kinh cần được cấp nguồn năng lượng. Khi tới lúc cần hình thành một ký ức mới hoặc học một kỹ năng mới, nó cần tái cấu trúc một vài trong số các synapse có sẵn hoặc tạo ra một synapse hoàn toàn mới. Bên cạnh các thông tin đầu vào khác, quá trình này cần năng lượng, các nguyên liệu thô và sự vận hành của não. Mỗi thông tin đi vào hệ thống đều có một thụ thể phụ thuộc của riêng nó, là thứ hoạt động như một người kế toán, chuyên môn xử lý một loại thông tin nhất định: thụ thể testosterone lưu giữ thông tin về tần suất chúng được kích hoạt, thụ thể cho vitamin D cũng vậy, và các thụ thể chuyên biệt khác cũng thế.

Mỗi người kế toán được chuyên môn hóa như vậy, báo cáo trạng thái của chúng cho APP – thứ có vai trò như một giám đốc tài chính. Vì thế, chúng tôi phát hiện ra rằng APP thực sự là một thụ thể phụ thuộc chỉ huy, phản hồi không chỉ với một thông tin đầu vào duy nhất, mà hơn thế là tích hợp thông tin từ nhiều thụ thể khác.

APP tổng hợp chúng để quyết định xem năng lượng tạo ra có đủ để duy trì các synapse ở vùng ngoại vi của não hay không. Nếu có, và có đủ không gian cần thiết cho quá trình tái cấu trúc và mở rộng, vị giám đốc tài chính là APP sẽ gửi ra hai tín hiệu: sAPPα và αCTF, bộ đôi giúp duy trì các neuron và synapse. Khi đó, bộ não chính là toàn bộ các hệ thống giúp duy trì và tăng trưởng các synapse. Nhưng nếu vị giám đốc tài chính này nhận được tin từ các thụ thể phụ thuộc là chúng không thu thập đủ thông tin đầu vào, nó sẽ phát đi một tín hiệu khác: bộ tứ phá hủy sAPPβ, amyloid-beta, Jcasp, và C31 bắt đầu hành độngNhững phân tử này bắt đầu một chiến dịch cắt giảm các synapse tại một hoặc nhiều vùng của não.

Khi chúng ta còn trẻ, hai quá trình này – xây dựng, duy trì synapse và phá hủy synapse – luôn ở trạng thái cân bằng động. Khi chúng ta học hỏi, các synapse được tạo thành và củng cố. Khi chúng ta cố quên đi (ví dụ như model của chiếc xe hơi bạn vừa gặp ngay trước khi về tới nhà đêm qua là gì?), các synapse từng giúp củng cố (thường là trong thời gian rất ngắn, như trong ví dụ xe hơi trên) sẽ khiến ký ức đó tan rã thành nhiều mảnh để được tái chế và dùng cho các synapse khác liên quan đến những ký ức quan trọng hơn.

Những hoạt động tạo thành và phá hủy synapse luôn được giữ cân đối. Chúng ta giữ lại thông tin cần thiết và loại bỏ phần dư thừa.

Khi chúng ta già đi, các thông tin đầu vào cần cho việc tăng trưởng và duy trì synapse – như các hormone, các chất dinh dưỡng và nhiều hơn thế nữa – ngày càng ít đi. Các thụ thể tương ứng với chúng sẽ thông báo điều này cho “vị chỉ huy” APP. Thế là bộ tứ phá hủy được gửi ra: mạng lưới khổng lồ các synapse của bộ não không thể duy trì được nữa. Đã đến lúc cần quá trình cắt giảm một cách chiến lược và được điều phối chặt chẽ.

Bước này nghe có vẻ thật kinh khủng – ai lại ủng hộ việc mất đi các tế bào thần kinh và synapse chứ? Nhưng bản chất của việc cắt giảm này không phải là bệnh lý. Như tôi và đồng nghiệp của tôi – bác sĩ Alexei Kurakin – đã viết: trong nhiều trường hợp, “bệnh” Alzheimer là chương trình cắt giảm nội bộ đối với mạng lưới synapse rộng lớn và vĩ đại của bộ não. Nói một cách ngắn gọn, nó có lợi cho bộ não, nếu bạn hiểu theo nghĩa rất rộng của từ “có lợi”. Bởi vì những gì bộ não làm khi thực hiện việc cắt giảm khá đơn giản: nó đang giữ lại và bảo tồn những chức năng quan trọng cần cho sự sống, không tiêu hao năng lượng hay các nguồn lực cho việc hình thành những ký ức không cần thiết.

Nếu được lựa chọn giữa việc ghi nhớ cách nói chuyện (hoặc hô hấp hoặc điều hòa thân nhiệt) và ghi nhớ việc gì đã xảy ra trong bộ phim chiếu lại tối hôm qua, bộ não của bạn sẽ chọn cái đầu tiên. Khi cần mở rộng trí nhớ, các chương trình có giá trị nhất và thường được dùng nhất của mỗi người – những kỹ năng công việc, những kỹ năng liên quan đến sở thích cá nhân – thường được ưu tiên hơn thay vì tạo nên những ký ức mới.

KHI NALA 55 TUỔI, CÔ BẮT ĐẦU GẶP KHÓ KHĂN TRONG CÔNG VIỆC. Cô dần bị mất trí nhớ tiến triển. Anhr chụp PET cho thấy lỗ chỗ những mảng amyloid trong bộ não của cô và xét nghiệm di truyền phát hiện cô đang mang một đoạn gen ApoE4 (đoạn gen mà cô được di truyền từ bố mẹ cô là gen ApoE3).

Phát hiện về mảng amyloid và trạng thái gen ApoE của Nala đều cho thấy cô mắc Alzheimer. Hình chụp MRI thể hiện nhiều vùng não của cô bị teo lại, đúng như diễn tiến của căn bệnh. Điểm số cô đạt được theo thang điểm Đánh giá nhận thức Montreal (MoCA) chỉ có 6 trên 30 điểm. Vào một số ngày, điểm số là 0.

Nala Không thể nhớ lại, không thể mặc quần áo, tắm rửa, chải tóc, đi vào nhà vệ sinh một mình, hay làm bất cứ việc gì khác trong sinh hoạt hằng ngày. Nhưng cô vẫn còn khả năng chơi piano khá điêu luyện.

Đó là tình trạng mà chúng tôi gọi là bệnh Alzheimer. Dĩ nhiên, đối với bất cứ ai đang bị Alzheimer, nghe có chút dễ chịu khi biết rằng bộ não đang cố tình “lựa chọn” để bảo tồn các chức năng sống còn và sẵn sàng đánh đổi những chức năng khác – ghi nhớ và suy nghĩ, hiểu và tưởng tượng, những gì thuộc phần con người của chúng ta. Thực tế là vậy.

Nếu “vị giám đốc tài chính” mang tên APP nhận được thông tin từ các thụ thể phụ thuộc rằng không có đủ các hormone, vitamin, chất dinh dưỡng và các chất hỗ trợ khác cho tế bào thần kinh và các synapse tồn tại, sản sinh cái mới (để hình thành ký ức mới), APP sẽ gửi đi hiệu lệnh cắt giảm số synapse. Cũng giống như triết lý “người vào sau là người ra trước” của các tập đoàn khi cần cắt giảm nhân sự, những ký ức gần đây sẽ bị mất trước, rồi mới đến các ký ức lâu đời hơn, cuối cùng là ký ức tồn tại lâu nhất. Vì vậy, các bệnh nhân Alzheimer thường nhớ về tuổi thơ 80 năm về trước của họ tốt hơn nhớ về bữa ăn sáng cách đó vài giờ. Những synapse làm nhiệm vụ điều khiển các chức năng sinh tồn như hô hấp thường được bảo tồn. Sau đó, chốt chặn cuối cùng cũng phải ra đi một cách đầy thương tiếc và cái chết ập tới.

Việc nhận ra có hàng tá phân tử có thể tác động đến APP, tương ứng với hàng tá lý do làm bạn có thể mắc Alzheimer, đã mang lại nhiều lợi ích khác ngoài việc hình thành cơ sở nền tảng cho chương trình ReCODE. Nó cũng giúp giải thích tại sao những loại thuốc đơn lẻ – đã được thực nghiệm và cấp phép – lại thất bại hết lần này đến lần khác trong việc ngăn chặn, chứ chưa nói đến quay ngược tiến trình sụt giảm nhận thức trong bệnh Alzheimer.

Lý do rất đơn giản, các công ty dược hiện nay giống như những đơn vị sửa nhà, gọi đến những hộ gia đình có mái nhà bị các hạt mưa đá to bằng trái bóng chày tấn công. Trận mưa đá đã làm mái nhà bị thủng lỗ chỗ và chủ nhà rất muốn sửa chữa chúng. Nhưng đơn vị sửa mái nhà chỉ sửa một lỗ duy nhất. Có thể họ đã sửa rất chỉn chu, đắp lại lỗ hổng bằng lớp vật liệu cực kỳ dày chắc, làm mưa không thấm vào được. Nhưng không may là họ chẳng làm gì với 35 lỗ hổng còn lại. Căn nhà ngập tràn nước mưa đến nỗi người chủ nhà chỉ muốn tìm con thuyền Noah để chạy lụt.

Tôi đưa ví dụ về 36 lỗ hổng vì: tại thời điểm tôi viết cuốn sách này, quá trình nghiên cứu tại phòng thí nghiệm của chúng tôi đã phát hiện ra 36 yếu tố khác nhau góp phần quyết định việc APP sẽ dẫn đến con đường phòng chống hay thúc đẩy bệnh Alzheimer. Những điều này giải thích được tất cả các nguy cơ của bệnh Alzheimer, ít nhất là với mức độ đo lường của các nghiên cứu trên phạm vi dân số lớn. Vì thế, có thể còn vài yếu tố ngoài 36 chất vừa được nhắc tới, nhưng có lẽ phần còn lại không nhiều nữa, chắc chắn không lên tới con số hàng trăm.

Điều thiết yếu là vòng prion có ý nghĩa thực tế trong việc chúng ta hiểu biết và giải quyết 36 yếu tố này ra sao. Có một mức giới hạn cần đạt tới để chuyển cán cân về phía chống lại bệnh Alzheimer. Nghĩa là bạn không cần phải giải quyết hết 36 lỗ thủng. Khi bạn trám đủ số lỗ cần thiết, các lỗ còn lại sẽ không đủ để lọt quá nhiều nước mưa vào nhà.

Nếu chúng ta để hình ảnh ví dụ này qua một bên và quay lại với bệnh Alzheimer, bạn có thể hiểu là chỉ có sự hiện diện của một vài yếu tố khiến APP đi theo con đường gây bệnh Alzheimer. Những yếu tố còn lại không đủ để gây ra sự phá hủy tại đủ số tế bào thần kinh, trong thời gian đủ lâu để gây bệnh.

Không may là chúng ta chưa có cách nào đủ đơn giản để đo lường việc hiện diện bao nhiêu trong số 36 chất này là mức an toàn cho một người. Mặt khác, mỗi lỗ hổng có kích thước khác nhau trên từng người, tùy vào đặc điểm hóa sinh và di truyền của họ. Thế nên, tốt nhất là chúng ta nên giải quyết càng nhiều lỗ càng tốt, cho đến khi bệnh nhân có cải thiện.

Thực ra, đây chính là những gì đang được áp dụng trong việc điều trị bệnh lý tim mạch. Khi bạn giải quyết đủ một lượng nguyên nhân chủ chốt về sinh lý bệnh, ví dụ giảm chỉ số triglyceride máu và đạt được mức cân nặng lành mạnh, bạn sẽ quay ngược được tiến trình bệnh tim mạch, loại bỏ những mảng xơ vữa động mạch như bác sĩ Dean Ornish đã chứng minh. Ngay cả khi bạn không “vá” được tất cả các lỗ hổng về phương diện tim mạch vì chế độ ăn chưa hoàn hảo hay vì bị căng thẳng trong cuộc sống, bạn vẫn có thể giảm được mảng xơ vữa, miễn là các phần khác trong toàn bộ quá trình được giải quyết tối ưu.

Việc phát hiện ra có ít nhất 36 yếu tố tác động lên khả năng bộ não sẽ đi theo con đường phá hủy synapse (cuối cùng dẫn đến bệnh Alzheimer) hay con đường bảo tồn synapse (dẫn đến đảo ngược quá trình sụt giảm khả năng nhận thức và duy trì bộ não khỏe mạnh) có một ngụ ý rõ ràng: không có một loại thuốc đơn lẻ nào là giải pháp tối ưu, giúp bộ não đi theo con đường lành mạnh. Đó là tạm chưa nói đến khả năng kéo cán cân lệch về hướng khỏe mạnh khi trước đó bộ não đã chuyển hóa theo hướng gây bệnh. Vì sao? Bởi loại thuốc như thế sẽ cần làm được tất cả những điều sau:

◆ Giảm việc phân cắt ra APPβ

◆ Giảm việc phân cắt tại vị trí γ

◆ Tăng việc phân cắt tại vị trí α

◆ Giảm việc phân cắt ra caspase-6

◆ Giảm việc phân cắt ra caspase-3

◆ Ngăn chặn sự trùng hợp chuỗi ngắn (oligomerization) amyloid-beta

◆ Tăng neprilysin

◆ Tăng IDE (insulin-degrading enzyme)

◆ Tăng sự dọn dẹp chất Aβ bởi đại thực bào

◆ Tăng quá trình tự thực bào

◆ Tăng BDNF (brain-derived neurotrophic factor)

◆ Tăng NGF (nerve growth factor)

◆ Tăng netrin-1

◆ Tăng ADNP (activity-dependent neuroprotective protein)

◆ Tăng VIP (vasoactive intestinal peptide)

◆ Giảm homocysteine

◆ Tăng hoạt động của PP2A (protein phosphatase 2A)

◆ Giảm phospho tau

◆ Tăng chỉ số thực bào

◆ Tăng độ nhạy cảm với insulin

◆ Tăng độ nhạy cảm với leptin

◆ Cải thiện sự vận chuyển trong bào tương sợi trục thần kinh

◆ Tăng cường chức năng và sự sinh tổng hợp ty thể

◆ Giảm sự phá hủy có tính oxy hóa và tối ưu sự sản xuất ROS (reactive oxygen species)

◆ Tăng cường quá trình truyền tín hiệu thần kinh cholinergic

◆ Tăng tín hiệu tạo synapse

◆ Giảm tín hiệu hủy synapse

◆ Cải thiện LTP (long-term potentiation)

◆ Tối ưu hóa lượng estradiol

◆ Tối ưu hóa lượng progesterone

◆ Tối ưu hóa tỉ lệ E2:P (estradiol so với progresterone)

◆ Tối ưu hóa nồng độ T3 tự do

◆ Tối ưu hóa nồng độ T4 tự do

◆ Tối ưu hóa nồng độ TSH (thyroid-stimulating hormone)

◆ Tối ưu hóa nồng độ pregnenolone

◆ Tối ưu hóa nồng độ testoterone

◆ Tối ưu hóa nồng độ cortisol

◆ Tối ưu hóa nồng độ DHEA (dehydroepiandrosterone)

◆ Tối ưu hóa quá trình tín hiệu và sự tiết ra insulin

◆ Hoạt hóa PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma)

◆ Giảm quá trình viêm

◆ Tăng lượng resolvins

◆ Tăng cường quá trình giải độc

◆ Cải thiện sự tạo mạch máu

◆ Tăng lượng cAMP (cyclic adenosine monophosphate)

◆ Tăng lượng glutathione

◆ Cung cấp các thành phần synapse

◆ Tối ưu hóa nồng độ tất cả các kim loại

◆ Tăng lượng GABA (gamma-aminobutyric acid)

◆ Tăng tín hiệu vitamin D

◆ Tăng lượng SirT1 (silent information regulator T1)

◆ Giảm lượng NF κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)

◆ Tăng độ dài đầu mút của nhiễm sắc tử

◆ Giảm tạo sẹo tế bào thần kinh đệm

◆ Tăng cường sửa chữa bộ não qua trung gian tế bào gốc

Ngay cả khi danh sách dài ở trên không làm bạn thấy mệt mỏi, đây cũng là một yêu cầu rất cao đối với một loại thuốc đơn lẻ.

Việc kết hợp các thuốc (đang thử nghiệm hay đã được FDA – Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận) trong một chương trình toàn diện là chọn lựa hợp lý đứng từ góc độ cơ chế, và có thể cho ra kết quả thành công với một vài loại thuốc trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mà đáng ra chúng sẽ thất bại. Khi đó, một loại thuốc nhất định sẽ giải quyết được một hay vài khâu trong danh sách trên. Nếu cả tá quá trình khác gây ra bệnh Alzheimer không được giải quyết, liệu pháp dùng “một thuốc” dĩ nhiên sẽ thất bại.

Những khám phá của chúng tôi về nhiều yếu tố tác động lên sự cân bằng tính thích nghi của synapse cho thấy rằng đó không phải là hướng đi đúng. Mặt khác, việc kết hợp một chương trình như ReCODE với một loại thuốc thử nghiệm có thể dẫn đến kết quả thành công trong phạm vi các nghiên cứu mà đáng lẽ ra chúng đã thất bại.

Nghiện thuốc

Đừng cho FDA biết, tôi sắp chết đến nơi rồi!

- MATTHEW MCCONAUGHEY TRONG PHIM DALLAS BUYERS CLUB

Vào năm 2000, nghiên cứu của chúng tôi bắt đầu cho thấy, có một trạng thái cân bằng thiết yếu trong việc tạo và lưu trữ trí nhớ. Chúng tôi gọi đây là sự cân bằng trong tính thích nghi của não bởi vì nó dường như là trạng thái điều hòa các quá trình thiết yếu có liên quan việc hình thành trí nhớ. Một bên của cán cân hỗ trợ sự hình thành và duy trì trí nhớ, trong khi bên còn lại ủng hộ việc quên đi qua sự tái sắp xếp các synapse.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tất cả những người mắc bệnh Alzheimer đang nằm ở bên “xấu” trong cán cân của sự cân bằng thích nghi này: bộ não của họ đang thu hồi các synapse nhanh hơn là hình thành nên chúng, dẫn đến phá hủy những synapse quan trọng đối với trí nhớ. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, khi chúng tôi dịch chuyển cán cân thích nghi này về phía “tốt”, như điều chúng tôi đã thực hiện về mặt di truyền trên chuột mắc bệnh (chuột “Mouzheimer”), trí nhớ của chuột cải thiện đáng kể, thể hiện qua khả năng chúng ghi nhớ vị trí bậc thang trong hồ bơi (và nhờ đó biết được cần bơi đến đâu để ra khỏi hồ bơi được)3.

Do đó, chúng tôi tìm kiếm các loại thuốc thử nghiệm có thể dịch chuyển cán cân này về phía tốt, phía trí nhớ. Vào năm 2010, chúng tôi khám phá ra một thuốc gọi là tropisetron4. Thông thường thuốc này được kê cho bệnh nhân ung thư để họ không cảm thấy buồn nôn khi hóa trị, nhưng hóa ra cách hoạt động của thuốc này là khóa các thụ thể serotonin trong não, đồng thời kích hoạt các thụ thể cholinergic tối cần thiết cho trí nhớ, tương tác với APP và làm giảm quá trình viêm. Nhờ đó, thuốc đã giải quyết được một vài trường hợp mất trí nhớ trên chuột.

Khi chúng tôi so sánh tropisetron với các thuốc trị Alzheimer thường được dùng trên những chú chuột Mouzheimer, nó chứng tỏ được sự vượt trội5, dẫn đến việc chúng tôi bắt đầu quy trình nộp hồ sơ để thực hiện thử nghiệm lâm sàng – một nghiên cứu trên con người – đối với tropisetron.

Tôi rất phấn khích về tropisetron, nhưng tôi nhận ra có một vấn đề lớn có thể làm thử nghiệm phức tạp hơn. Trên chuột Mouzheimer, việc tạo ra bệnh Alzheimer khá đơn giản. Đó là do một đột biến trong phân tử APP, điều không giống với 99% trường hợp người bệnh Alzheimer. Cơ chế sinh bệnh là sự hình thành các mảng amyloid và sự mất các synapse, vẫn giống nhau, nhưng nguyên nhân gốc rễ lại rất khác biệt. Điều này đã giới hạn tính hữu dụng và sự liên quan của mô hình thí nghiệm bệnh Alzheimer trên chuột.

Không như chuột, trên người có nhiều yếu tố góp phần vào bệnh Alzheimer – đó là lý do tôi giải thích với bệnh nhân rằng hãy tưởng tượng một mái nhà có 36 chỗ dột, và hiểu là có thể cần phải trám nhiều chỗ trong số đó để đạt hiệu quả tối ưu. Tropisetron ngăn chặn được 4 6 trong số 36 lỗ hổng chúng tôi phát hiện được. Điều đó thật tuyệt vời với tư cách một thuốc đơn độc, nhưng vẫn còn rất xa mục tiêu tối ưu. Sau tất cả, vẫn còn 32 yếu tố có thể góp phần tạo nên bệnh Alzheimer.

Vì thế, năm 2011 chúng tôi trình đề cương nghiên cứu toàn diện đầu tiên về bệnh Alzheimer. Thay vì một thuốc đơn độc, chúng tôi đề nghị kết hợp tropisetron với ReCODE: một chương trình toàn diện bao gồm dinh dưỡng, chế độ luyện tập, các dưỡng chất hỗ trợ synapse, sự tối ưu hóa các hormone, các loại thảo dược, sự tối ưu hóa giấc ngủ và việc giảm stress. Tất cả đều nhằm mục đích dịch chuyển cán cân của bộ não từ phía phá hủy synapse về bên bảo tồn synapse, bằng việc thay thế các yếu tố (quá trình viêm, sự thiếu hụt yếu tố định hướng, các hợp chất độc hại) làm kích thích các cơ chế tự bảo vệ chủ chốt của não.

Tại sao chúng tôi không thử nghiệm một loại thuốc? Lúc bấy giờ, chúng tôi đã hiểu khá nhiều về việc có bao nhiêu “lỗ” cần phải được vá – nghĩa là bộ não cần nhiều hơn hay ít đi bao nhiêu loại phân tử, bao nhiêu quá trình trong não cần được bật lên hay tắt đi – để chữa trị bệnh Alzheimer: ít nhất là 36! Tuy nhiên, để chắc chắn, thử nghiệm chúng tôi đề ra năm 2011 bao gồm một nhóm người chỉ được điều trị bằng một thuốc tropisetron, do đó chúng tôi có thể so sánh nó với chương trình toàn diện, cũng như với việc kết hợp cả hai.

Làm thế nào để đi từ việc nhìn tế bào chết dưới kính hiển vi đến việc giúp đỡ ai đó đảo ngược tiến trình sa sút nhận thức của họ? Làm sao để đi từ những con ruồi giấm đãng trí hay những con chuột Mouzheimer lơ ngơ đến những người rất muốn được ở lại với gia đình yêu dấu của họ? À, nếu bạn định phát triển một loại thuốc đơn lẻ, con đường đã được mặc định. Đầu tiên, bạn tiến hành các nghiên cứu tiền lâm sàng (trên thú vật). Sau đó nếu chúng cho thấy loại thuốc đang thử nghiệm có hiệu quả, bạn sẽ yêu cầu Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép thực hiện các nghiên cứu lâm sàng trên người.

Bạn bắt đầu tiến hành Giai đoạn 1, thử nghiệm tính an toàn của thuốc với số lượng nhỏ người tình nguyện (thường là người khỏe mạnh, thi thoảng là các bệnh nhân). Nếu thuốc tỏ ra an toàn, bạn đi tiếp đến thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 2 để kiểm tra tính hiệu quả trên một số nhỏ những bệnh nhân tình nguyện tham gia. Nếu thuốc vẫn an toàn và cho thấy tiềm năng chữa được bệnh, bạn tiến hành Giai đoạn 3, thường là với hàng ngàn hoặc chí ít là hàng trăm bệnh nhân. Nếu bạn thực sự may mắn, FDA sẽ chấp thuận loại thuốc đó và thuốc bắt đầu được bán ra thị trường. Phát triển một loại thuốc nếu không cần nhiều thập kỷ thì cũng phải tốn nhiều năm trời, và tiêu tốn khoảng 2,5 tỷ đô la.

Không may là những gì chúng tôi khám phá được từ căn bệnh Alzheimer vốn không khả thi với quy trình này. Cho đến năm 2011, chúng tôi đã khám phá ra không dưới 36 cơ chế phân tử góp phần vào việc hình thành bệnh Alzheimer. Vì thế, chúng tôi quyết định thử nghiệm một loại thuốc đơn độc (tropisetron) hoặc dùng kết hợp với chương trình mà chúng tôi gọi là ReCODE.

Điều làm tôi đam mê nhất là thử nghiệm chúng tôi đề xuất cho phép phân tích chi tiết bao nhiêu phần trăm hiệu quả là do thuốc, bao nhiêu là do chương trình; và rằng liệu cả hai có tác dụng cộng hưởng, làm cho sự phối hợp trở nên hiệu quả hơn khi tính tổng hiệu quả của mỗi thứ riêng lẻ hay không. Điều này có thể được thực hiện bằng cách gộp cả 4 nhánh (nhóm bệnh nhân) vào trong nghiên cứu: một nhánh dùng giả dược, một nhánh dùng thuốc (tropisetron), một nhánh điều trị với giả dược kèm với chương trình, và một nhánh điều trị bằng thuốc đi kèm với chương trình.

Chúng tôi đã đề xuất rằng nghiên cứu được thực hiện ở Úc, nơi có sẵn tropisetron (nó cũng có ở 48 quốc gia khác, nhưng không có ở Mỹ). Chúng tôi hào hứng chờ đợi sự chấp thuận từ các hội đồng y đức (IRBs(*)) chuyên về các nghiên cứu trên con người.

(*) IRBs là viết tắt của Insitutional Review Boards

Không may là những gì chúng tôi nhận lại đã khởi nguồn một làn sóng phản đối.

Các hội đồng y đức từ chối cho phép chúng tôi tiến hành thử nghiệm. Theo ý kiến của các nhà khoa học và bác sĩ lâm sàng trong hội đồng y đức, chúng tôi không hiểu gì về cách thức tiến hành một nghiên cứu lâm sàng, bởi vì chúng tôi đề xuất cả một chương trình thay vì chỉ một thuốc đơn lẻ. Họ kiên quyết cho rằng, các nghiên cứu lâm sàng được thiết kế để thử nghiệm chỉ một biến số đơn độc, thường là một loại thuốc hay một quy trình, nhưng chúng tôi lại đề nghị thử nghiệm nhiều thành phần cùng lúc.

Dĩ nhiên, phản biện của chúng tôi là họ không hiểu về Alzheimer, nó không phải là bệnh gây ra chỉ bởi một nguyên nhân duy nhất, mà có rất nhiều yếu tố tiềm tàng góp phần. Việc cố gắng chữa trị bệnh Alzheimer với một loại thuốc không hợp lý, cũng giống như việc chỉ vá 1 lỗ thủng duy nhất trên mái nhà bị thủng 36 lỗ (Nực cười là một vài bác sĩ ngồi trong các hội đồng y đức đã thể hiện sự quan tâm, muốn dùng thử phác đồ đó cho các bệnh nhân của họ, mặc dù họ từ chối, không cho chúng tôi tiến hành thử nghiệm).

Thành ngữ có câu họa vô đơn chí, phải không? Ngay khi các hội đồng đạo đức từ chối chúng tôi, tôi và các đồng nghiệp nhận được một lá thư giận dữ từ một nhà hoạt động nhân đạo từng ủng hộ nghiên cứu của chúng tôi. Người đó nói rằng, nếu chúng tôi là nhân viên của ông ấy, ông ấy đã sa thải chúng tôi vì thất bại khi thuyết phục hội đồng y đức cấp phép cho nghiên cứu.

Mọi chuyện chưa dừng lại ở đó. Trước đấy, chúng tôi đã nộp đơn xin tài trợ cho một quỹ hàng đầu trong mảng bệnh Alzheimer để thực hiện nghiên cứu toàn diện đầu tiên về bệnh này. Họ cũng từ chối chúng tôi, nói rằng họ không “thấy được lý lẽ của việc phối hợp trong phác đồ của chúng tôi, có mối quan hệ không chắc chắn với loại thuốc được nghiên cứu”.

Có hàng ngàn hồ sơ xin tài trợ gửi đến quỹ đó, vậy mà khi đứng trước một phác đồ đã chớm cho thấy tính hiệu quả – một thứ khó tìm như mò kim đáy bể – người bình duyệt của họ lại chẳng thể nhận ra. Anh ta không thể cân nhắc được khả năng các thất bại lặp đi lặp lại trước đó khi thử nghiệm một loại thuốc đơn lẻ là do cần phải bổ sung thêm một chương trình đa tác động để giải quyết nhiều yếu tố ẩn sau căn bệnh Alzheimer (Cuối cùng quỹ này vẫn đi vào vết xe đổ, dùng khoản hỗ trợ mà chúng tôi xin cấp trao cho một nhóm khác, để thực hiện thêm một nghiên cứu nữa về một thuốc đơn lẻ. Bạn biết rồi đấy: thử nghiệm đó thất bại!).

Trong suốt cuộc đấu tranh này, tôi không thể ngừng nghĩ đến sự khai sinh của lĩnh vực y học chức năng, khi mà bác sĩ lâm sàng có tiếng nói quyết định về nguyên nhân gốc rễ của bệnh tật và điều trị các yếu tố nguy cơ. Từ hai thập kỷ trước, các bác sĩ Jeffrey Bland, David Jones, David Perlmutter và Mark Hyman đã bắt đầu điều trị các bệnh mãn tính phức tạp như đái tháo đường tuýp 2, lupus, béo phì. Họ đạt được thành công chưa từng có. Tuy nhiên, các trường y hầu như không quan tâm đến việc giáo dục theo hướng này. Giống như những gì những người đi tiên phong trong lĩnh vực y học chức năng đã khám phá ra, bạn biết rằng điều bạn đang làm ngay trước mắt mọi người sẽ thay đổi các khuôn mẫu không mấy người nhận ra.

Sau ba lần bị từ chối – bởi các hội đồng y đức, quỹ tài trợ và nhà hoạt động nhân đạo – tôi trở nên thất vọng. Khi nghiên cứu của bạn dẫn bạn đi theo hướng trái ngược với các tập đoàn dược phẩm trị giá tỷ đô, những ông lớn trong chính phủ, các chuyên gia đang phẫn nộ, các quan chức nhiễu sự, những bác sĩ bị quá tải công việc và “lối mòn” trong suy nghĩ, tôi nhận ra cánh cửa cơ hội đang dần đóng lại.

Nhưng tôi vẫn giữ trong lòng một câu mà nhà vật lý lỗi lạc Richard Feynman từng nói: “Để có một công nghệ thành công, thực tại phải được ưu tiên hơn các mối quan hệ công chúng, bởi vì Tạo hóa không thể bị lừa dối”. Chính những cơ chế ẩn sau một căn bệnh quyết định cách điều trị nào sẽ có hiệu quả – chứ không phải các công ty dược, không phải chính phủ, không phải các nhà phê bình, không phải Viện Y tế quốc gia (NIH(*)), không phải các quỹ chuyên môn hay những nhà tỷ phú. Những nhóm người ấy có thể quyết định những phác đồ điều trị được phép thử nghiệm, nhưng không thể can thiệp vào việc cái nào sẽ cho hiệu quả.

(*) NIH là viết tắt của National Insitutes of Health

Không lâu sau những trở ngại trên, tôi nhận được một cuộc gọi, hỏi rằng tôi có muốn nói chuyện với một người đang gặp vài vấn đề không. Tôi gọi người đó là Bệnh nhân Số Không.

Các phương pháp thực hiện tiêu chuẩn để một phát minh khoa học trở thành liệu pháp y khoa đã khước từ chúng tôi, cũng như khước từ những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer. Hệ thống thử nghiệm lâm sàng không được thiết lập để thử nghiệm một chương trình toàn diện như ReCODE. Nhưng nghiên cứu thực hiện tại phòng thí nghiệm đã chỉ ra phương hướng đúng cho chúng tôi, nó cho thấy hướng tiếp cận y khoa chính xác, nhắm trúng đích, cá thể hóa là hướng tiếp cận hợp lý hơn nhiều so với kiểu chữa trị dùng một thuốc đơn độc, một- giải-pháp-phù-hợp-với-tất-cả. Điều này giúp chúng tôi xây dựng nên chương trình ReCODE, cho thấy nó có hiệu quả trong việc đảo ngược tiến trình sụt giảm nhận thức trong bệnh Alzheimer và những tình trạng làm dẫn đến Alzheimer như suy giảm nhận thức nhẹ MCI (mild cognitive impairment) và suy giảm nhận thức chủ quan SCI (subjective cognitive impairment).

Những thành công về mặt lâm sàng này còn có tác dụng khác. Tiến trình thông thường trong nghiên cứu hóa sinh là đi từ phòng thí nghiệm tới phòng khám, từ nghiên cứu khoa học tới các phác đồ y khoa. Nhưng thỉnh thoảng những gì chúng tôi rút ra được từ phòng khám lại cung cấp những hiểu biết khoa học về một căn bệnh. Đó là trường hợp của ReCODE và bệnh Alzheimer. Khi càng nhiều bệnh nhân thử và thành công với chương trình này, trải nghiệm của họ đã dạy cho chúng tôi rất nhiều thứ. Quan trọng nhất là chương trình đã cho chúng tôi biết rằng, mặc dù không một hợp chất đơn lẻ nào có thể làm tăng nồng độ các yếu tố hỗ trợ synapse, làm giảm quá trình viêm, tăng độ nhạy cảm với insulin trong não và vá được hơn 30 lỗ hổng còn lại trên mái nhà (những yếu tố vốn góp phần gây bệnh Alzheimer), nhưng chúng tôi có thể vá được chúng bằng sự kết hợp đúng đắn. Nó đòi hỏi chúng tôi phải biết mỗi bệnh nhân có những yếu tố nào trong số 36 yếu tố gây bệnh và sau đó lên kế hoạch điều trị tương ứng – một phác đồ chủ yếu dựa trên chế độ ăn, tập luyện, ngủ nghỉ, giảm sự căng thẳng và các yếu tố khác trong lối sống.